制备贝达喹啉中间体的方法以及使用该中间体制备贝达喹啉的方法技术

本发明专利技术涉及制备贝达喹啉中间体的方法以及使用该中间体制备贝达喹啉的方法。具体地，本发明专利技术涉及一种制备3

【技术实现步骤摘要】
制备贝达喹啉中间体的方法以及使用该中间体制备贝达喹啉的方法


[0001]本专利技术涉及一种由在制备贝达喹啉期间作为副产物产生的贝达喹啉立体异构体来制备用于合成贝达喹啉的中间体的方法，以及一种使用该中间体制备贝达喹啉的方法。具体地，本专利技术涉及一种制备贝达喹啉中间体的方法(该方法制备工艺经济、产率高、可应用于大规模生产)，以及一种使用该中间体制备贝达喹啉的方法。

技术介绍

[0002]贝达喹啉(Bedaquiline)的化学名称为(1R,2S)
‑1‑
(6
‑
溴
‑2‑
甲氧基喹啉
‑3‑
基)
‑4‑
二甲基氨基
‑2‑
(1
‑
萘基)
‑1‑
苯基
‑
丁
‑2‑
醇，其具有下式1的结构：
[0003][0004]贝达喹啉为一种多药耐药结核病药物，其特异性地抑制ATP合酶(ATP合酶对于结核杆菌(分枝杆菌)的能量产生是必需的)，已在国际专利申请公开号2004
‑
011436(WO2004011436)中首次公开。
[0005]国际专利申请公开号2004
‑
011436公开了一种通过将3
‑
苄基
‑6‑
溴
‑2‑
甲氧基喹啉与3
‑
(二甲基氨基)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)丙
‑1‑
酮反应来制备1
‑
(6
‑
溴
‑2‑
甲氧基喹啉
‑3‑
基)
‑4‑
(二甲基氨基)
‑2‑
(萘
‑1‑
基)
‑1‑
苯基丁
‑2‑
醇的方法。
[0006][0007]1‑
(6
‑
溴
‑2‑
甲氧基喹啉
‑3‑
基)
‑4‑
(二甲基氨基)
‑2‑
(萘
‑1‑
基)
‑1‑
苯基丁
‑2‑
醇具有两个手性中心，因此包含四种立体异构体：(1R,2S)
‑1‑
(6
‑
溴
‑2‑
甲氧基喹啉
‑3‑
基)
‑4‑
二甲基氨基
‑2‑
(1
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萘基)
‑1‑
苯基
‑
丁
‑2‑
醇、(1S,2R)
‑1‑
(6
‑
溴
‑2‑
甲氧基喹啉
‑3‑
基)
‑4‑
二甲基氨基
‑2‑
(1
‑
萘基)
‑1‑
苯基
‑
丁
‑2‑
醇、(1R,2R)
‑1‑
(6
‑
溴
‑2‑
甲氧基喹啉
‑3‑
基)
‑4‑
二甲基氨基
‑2‑
(1
‑
萘基)
‑1‑
苯基
‑
丁
‑2‑
醇和(1S,2S)
‑1‑
(6
‑
溴
‑2‑
甲氧基喹啉
‑3‑
基)
‑4‑
二甲基氨基
‑2‑
(1
‑
萘基)
‑1‑
苯基
‑
丁
‑2‑
醇。
[0008][0009]四种立体异构体中的每一种都具有一种对映异构体和两种非对映异构体。
[0010]在通过将3
‑
苄基
‑6‑
溴
‑2‑
甲氧基喹啉与3
‑
(二甲基氨基)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)丙
‑1‑
酮反应而获得的四种立体异构体中，用作多药耐药结核病药物的材料为贝达喹啉，即，(1R,2S)
‑1‑
(6
‑
溴
‑2‑
甲氧基喹啉
‑3‑
基)
‑4‑
二甲基氨基
‑2‑
(1
‑
萘基)
‑1‑
苯基
‑
丁
‑2‑
醇，其余的三种立体异构体通过随后的光学分离步骤被丢弃，这是贝达喹啉制备工艺产率低和生产率降低的主要原因。
[0011]化学杂志(J.Am.Chem.Soc.2010,132,7905
‑
7907)公开了一通过使用金属催化剂(如钇络合物等)立体选择性合成(1R,2S)
‑1‑
(6
‑
溴
‑2‑
甲氧基喹啉
‑3‑
基)
‑4‑
二甲基氨基
‑2‑
(1
‑
萘基)
‑1‑
苯基
‑
丁
‑2‑
醇的方法。然而，该方法具有长达12步的合成，总产率非常低(5％)，且规模小(mg单位)，因此难以应用于大规模生产。
[0012]化学杂志(Chin.Chem.Lett.2015,26,790
‑
792)和专利公开号CN 105017147 B公开了一种从贝达喹啉的立体异构混合物中回收3
‑
苄基
‑6‑
溴
‑2‑
甲氧基喹啉(其为贝达喹啉的中间体)的方法。然而，该方法反应条件困难(如使用无水溶剂等)，且规模太小(mg单位)，无法应用于大规模生产，无法检验通过该方法回收的中间体的质量是否适合再用于制备贝达喹啉。
[0013]因此，需要一种适合于以商业规模大规模生产的有效方法，所述方法能够从贝达喹啉制备过程中作为副产物产生的贝达喹啉立体异构体中回收高质量的贝达喹啉中间体。

技术实现思路

[0014]技术问题
[0015]本专利技术的一个目的为提供一种由贝达喹啉制备过程中作为副产物产生的贝达喹啉立体异构体来制备高质量的贝达喹啉中间体(即3
‑
苄基
‑6‑
溴
‑2‑
甲氧基喹啉)的方法。
[0016]此外，本专利技术的一个目的为提供一种以经济且温和的工艺以高纯度和高产率制备3
‑
苄基
‑6‑
溴
‑2‑
甲氧基喹啉的方法，所述方法可以应用于商业规模的大规模生产。
[0017]技术方案
[0018]本专利技术可提供一种由贝达喹啉的立体异构体来制备3
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苄基
‑6‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备3
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苄基
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溴
‑2‑
甲氧基喹啉的方法，所述方法包括将1
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(6
‑
溴
‑2‑
甲氧基喹啉
‑3‑
基)
‑4‑
(二甲基氨基)
‑2‑
(萘
‑1‑
基)
‑1‑
苯基丁
‑2‑
醇与碱在2
‑
甲基四氢呋喃溶剂中反应。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括：(a)将1
‑
(6
‑
溴
‑2‑
甲氧基喹啉
‑3‑
基)
‑4‑
(二甲基氨基)
‑2‑
(萘
‑1‑
基)
‑1‑
苯基丁
‑2‑
醇与2
‑
甲基四氢呋喃溶剂混合以形成混合物；和(b)将碱加入至所述混合物以形成包含3
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苄基
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溴
‑2‑
甲氧基喹啉的产物。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述方法进一步包括：(c)从上述(b)的产物中分离3
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苄基
‑6‑
溴
‑2‑
甲氧基喹啉。4.根据权利要求3所述的方法，其中上述(c)包括将有机溶剂与上述(b)的产物混合以获得固态的3
‑
苄基
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溴
‑2‑
甲氧基喹啉。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述有机溶剂为甲醇。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱为无机碱。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱为LiOH、NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、t
‑
BuOK或t
‑
BuONa。8.根据权利要求1所述的方法，其中碱为NaOH。9.根据权利要求1所述的方法，其中1
‑
(6
‑
溴
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甲氧基喹啉
‑3‑
基)
‑4‑
(二甲基氨基)
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(萘
‑1‑
基)
‑1‑
苯基丁
‑2‑
醇包含(1R,2R)
‑1‑
(6
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溴
‑2‑
甲氧基喹啉
‑3‑
基)
‑4‑
二甲基氨基
‑2‑
(1
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萘基)
‑1‑
苯基
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丁
‑2‑
醇、(1S,2S)
‑1‑
(6
‑
溴
‑2‑
甲氧基喹啉
‑3‑
基)
‑4‑
二甲基氨基
‑2‑
(1
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萘基)
‑1‑
苯基
‑
丁
‑2‑
醇和(1S,2R)
‑1‑
(6
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溴
‑2‑
甲氧基喹啉
‑3‑
基)
‑4‑
二甲基氨基
‑2‑
(1
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萘基)
‑1‑
苯基
‑
丁
‑2‑
醇中的至少一种。10.根据权利要求1所述的方法，其中1
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(6
‑
溴
‑2‑
甲氧基喹啉
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基)
‑4‑
(二甲基氨基)
‑2‑
(萘
‑1‑
基)
‑1‑
苯基丁
‑2‑
醇包含(1R,2R)
‑1‑
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溴
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甲氧基喹啉
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基)
‑4‑
二甲基氨基
‑2‑
(1
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萘基)
‑1‑
苯基
‑
丁
‑2‑
醇和(1S,2S)
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(6
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溴
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甲氧基喹啉
‑3‑
基)
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二甲基氨基
‑2‑
(1
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萘基)
‑1‑
苯基
‑
丁
‑2‑
醇的混合物、(1S,2R)
‑1‑
(6
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溴
‑2‑
甲氧基喹啉
‑3‑
基)
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二甲基氨基
‑2‑
(1
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萘基)
‑1‑
苯基
‑
丁
‑2‑
醇，或其混合物。11.根据权利要求1所述的方法，其中1
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溴
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甲氧基喹啉
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基)
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(二甲基氨基)
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【专利技术属性】
技术研发人员：金容稙，金哉翰，申昌容，
申请(专利权)人：东亚ST株式会社，
类型：发明
国别省市：