本发明专利技术公开了沃替西汀氢溴酸盐晶型及其制备方法和用途。具体地，本发明专利技术涉及1‑[2‑(2，4‑二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐一水合物的晶型B及其制备方法，所述晶型XRPD图谱中至少包含2θ±0.20°为：3.76，11.28，18.65，19.68，20.44，22.56的衍射峰，所述制备方法包括如下步骤：1)将任意形态的1‑[2‑(2，4‑二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪在有机溶剂中加热溶解；2)将1‑[2‑(2，4‑二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪的溶解液冷却，滴加过量的氢溴酸溶液析晶；3)过滤晶体得到晶型B。本发明专利技术还涉及含有治疗有效量的该水合物的药物组合物和其在制备治疗严重抑郁症药物中的应用。本发明专利技术晶型的制备工艺简单，晶型物理化学性质稳定，适用于各种形式制剂。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药化学领域，具体涉及1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基）苯基]脈嗦 (沃替西汀）氨漠酸盐一水合物新晶型及其制备方法，含有治疗有效量的该化合物的药物 组合物及其制药用途。
技术介绍
脈嗦氨漠酸盐（I)。具备如下结构： 2013年9月30日，美国食品药品管理局师A)批准化intellix(沃替西 汀iVortioxetine)用于治疗重度抑郁症成人患者。化intellix的获批，是基于一项全面 临床开发项目中治疗重度抑郁症的疗效和安全性数据。该项目由7个关键性研究组成，包 括6个为期6-8周的短期研究，W及1个为期24-64周的长期研究，送些研究结果表明， 化intellix对重度抑郁症成人患者整体抑郁症状具有统计学意义的显著改善。此前，全球 领先的制药与医疗保健问题研究和咨询公司一决策资源公司值ecisionResources)发 布报告预测，到2022年，Brintel1ix在美国、日本、欧盟五大主要市场（法国、德国、意大利、 西班牙、英国）中将成为重磅药物。根据迄今取得的数据，鉴于其对认知的积极影响及可耐 受的副作用属性，Brintellix预计将成为单相抑郁症市场中最成功的新药。该药的原研公 司为灵北（Lundbeck)和武田（Takeda)。 相关晶型专利为CN10147290她，2027. 6. 15到期，保护了本化合物的目晶型及一 定粒径分布的该晶型样品。本化合物氨漠酸盐目晶型的制备方法，在己酸己醋中室温成盐 揽拌过夜，5(TC干真空燥过夜。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基）苯基]脈嗦（沃替西汀） 氨漠酸盐的晶型B。 本专利技术所述晶型XRPD图谱中至少包含2目±0.20。为：3.76,11.28,18. 65， 19. 68,20. 44,22. 56 的衍射峰。 优选的，所述的1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基）苯基]脈嗦氨漠酸盐晶型B的XRPD 图谱中至少包含 2Θ±0. 20。为；3. 76,11. 28,17. 47,18. 65,19. 68, 20. 44, 22. 56, 28. 40 的 衍射峰。 更优选的，所述晶型B的邸PD图谱中包含2Θ±0.20。为：3.76,4. 49,11.28， 13. 01,13. 53, 15. 21, 16. 50, 17. 10, 17. 47, 18. 65, 19. 68,20. 44,22. 56,23. 28,23. 89, 27. 03, 28. 40, 30. 38, 31. 58 的衍射峰。 特别优选的，所述晶型B的XRPD图谱如图1所示。 本专利技术的另一目的在于提供1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基）苯基]脈嗦氨漠酸盐 的晶型B的制备方法，包括如下步骤： 1)将任意形态的1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基）苯基]脈嗦在有机溶剂中加热溶 解；脈嗦的溶解液冷却，滴加氨漠酸溶液析 晶； 3)过滤晶体得到晶型B。 优选的，所述有机溶剂选自離类溶剂，包括但不限于己離，甲基叔了基離，异丙離 或四氨巧喃，优选甲基叔了基離。 优选的，所述氨漠酸溶液为氨漠酸的醇类溶液。进一步的，氨漠酸溶液是指漠化氨 水溶液溶解于醇类溶剂形成的溶液，醇类包括但不限于甲醇，己醇，异丙醇和正了醇等，其 中优选己醇。所述的氨漠酸酸溶液组分包含了水，有机溶剂和漠化氨，其中水的体积比重应 该介于10%~90%之间，优选50%。 优选的，有机溶剂加热溶解温度一般为3(TC至回流温度，优选回流温度；析晶温 度优选室温至6(TC，优选2(TC-3(TC，最优选2(TC。 在成盐析晶的过程中，氨漠酸的使用量（即漠化氨的摩尔数）可W大于等于或小 于所投料沃替西汀自由碱的摩尔量，范围在0. 8倍量至2. 0倍量之间，优选1. 0倍量至1. 5 倍量，最优选1.25倍量。 优选的，析晶体系中溶解的水的量超过5%。 通常情况下，市售的氨漠酸是漠化氨气体的水溶液，水在常见離类溶剂（包括己 離，异丙離，甲基叔了基離等）中溶解度很小，送是本领域中的研究人员所了解的基本常 识。在本专利技术中，创造性的使用了醇类溶剂稀释氨漠酸水溶液，送样做的目的有两点，一是 醇类的引入增大了水在離类溶剂中的溶解度；二是通过加入己醇改变了析晶体系的极性。 本专利技术的另一目的还在于提供含有1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基）苯基]脈嗦氨 漠酸盐晶型B的药物组合物。 本专利技术的组合物包括适于口服和注射等给药途径，优选口服给药途径。剂型包括 片剂，胶囊，分散剂和混悬剂，优选胶囊。 本专利技术的另一目的还在于提供所述晶型B及含有晶型B的药物组合物在治疗严重 抑郁症药物中的应用，进一步的，本专利技术还在于提供所述晶型B及含有晶型B的药物组合物 在在制备治疗认知损伤，抑郁症和焦虑症中的应用。。 本专利技术提供的晶型B，理论含水应该为4. 5%。参考实施例获得的样品干燥后通过 卡尔-费休试剂检测到的水分为4. 54%。TGA显示其在78°C左右失重4. 49%，DSC显示在 78Γ左右有吸热峰。送些数据充分说明，本专利保护晶型B是含有一当量水分子的新晶型。 本专利技术晶型的制备工艺简单，晶型物理化学性质稳定，适用于各种形式制剂。【附图说明】脈嗦氨漠酸盐晶型B的XRPD图谱。 图2是1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基）苯基]脈嗦氨漠酸盐晶型B的DSC图谱。脈嗦氨漠酸盐晶型B的TGA图谱。【具体实施方式】 为体现本专利技术的技术方案及其所取得的效果，下面将结合具体实施例对本专利技术做 进一步说明，但本专利技术的保护范围并未局限于具体实施例。 实施例一： 将1-巧-(2,4-二甲基苯基硫基）苯基]脈嗦5.Og与甲基叔了基離75. 0ml置于 反应瓶中，当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式(I)所示1‑[2‑(2，4‑二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐一水合物的晶型B，其特征为，所述晶型XRPD图谱中至少包含2θ±0.20°为：3.76，11.28，18.65，19.68，20.44，22.56的衍射峰。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：吕爱锋，杨宝海，何雷，潘必高，
申请(专利权)人：江苏豪森药业股份有限公司，连云港宏创药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。