本发明专利技术涉及制药领域，具体涉及(3R，2’R)-格隆溴铵在制备预防或治疗呼吸系统疾病、泌尿系统疾病或肠胃道疾病的药物中的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制药领域，具体涉及(3R,2'R)-格隆溴铵在制备预防或治疗呼吸系统疾病、泌尿系统疾病或肠胃道疾病的药物中的用途。 技术背景M受体主要分布在副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞，共有5种亚型，分别为M1、M2、M3、M4、M5。可用M3受体拮抗剂治疗的疾病包括呼吸系统疾病、泌尿系统疾病和肠胃道疾病等。所述呼吸系统疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管炎、支气管反应过度、咳嗽、鼻炎、哮喘等；所述泌尿系统疾病包括膀胱过度活动症、尿频、尿急、尿失禁、慢性膀胱炎、神经源性或不稳定性膀胱、膀胱痉挛等。所述肠胃道疾病包括过敏性肠道综合症、痉挛性结肠炎、憩室炎和消化性溃疡等。 M3受体拮抗剂格隆溴铵具有抗分泌作用且无明显的中枢副作用，其片剂是消化性溃疡的治疗药物，注射剂用于麻醉前用药，口服溶液剂则用于治疗儿童慢性流涎症。上世纪80年代人们发现吸入格隆溴铵(0.1～1.2mg)具有8～12h的支气管平滑肌舒张作用。2005年，诺华和Sosei开始共同研发格隆溴铵吸入性胶囊制剂(NVA237)用于治疗呼吸道疾病，已获得欧盟和日本卫生劳动福利部的批准。 格隆溴铵分子中因含有两个手性中心而产生四个光学异构体，市售的格隆溴铵是(3S,2'R)及(3R,2'S)一对对映异构体的混合物，因此给药物的疗效和安全性带来一定的不确定性。专利US6307060公开了碘化3-羟基-1，1-二甲基吡咯烷基-α-环戊基扁桃酸酯(格隆碘铵)的四个光学异构体，其中，(3S，2′R)构型与M3受体的结合活性最高并与功能性试验结果一致，(3R,2'S)异构体的活性则弱于(3S，2′R)和(3R，2′R)。专利CN103012231A虽公开了格隆溴铵的四个立体异构体，但并未提供(3R，2′R)-格隆溴铵的制备实施例，尤其值得关注的是，CN103012231A虽然进行了离体的抑制豚鼠肠收缩测试和抑制豚鼠气管收缩测试，但其活性测试结果与专利US6307060的测试结果不一致，甚至结论完全相反! 综上所述，格隆溴铵及其四个立体异构体单体作为胆碱能拮抗剂在疗效和安全性上的差异尚待探究，尤其是(3R,2'R)、(3S,2'R)及(3R,2'S)构型格隆溴铵单体的有效性、安全性及成药性尚不明确。因此，对格隆溴铵及其四个立体异构体单体的深入研究是非常必要的，以开发更安全有效的M3受体拮抗剂。
技术实现思路
本专利技术公开了下式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在制备预防或治疗慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、支气管反应过度、咳嗽、鼻炎、哮喘、膀胱过度活动症、尿频、尿急、尿失禁、慢性膀胱炎、神经源性或不稳定性膀胱、膀胱痉挛、过敏性倡导综合症、痉挛性结肠炎、憩室炎或消化性溃疡的药物中的用途。 在对M3毒蕈碱性受体的亲合力测试中，本专利技术人惊奇地发现，在格隆溴铵及其所有四个立体异构体单体中，式I化合物与M3受体结合活性最高，而格隆溴铵中一个立体异构体(3S,2'R)-格隆溴铵的活性弱于(3R,2'R)-格隆溴铵，另一个立体异构体(3R,2'S)-格隆溴铵活性较(3R,2'R)则弱了超过50倍。对M3毒蕈碱性受体的拮抗作用的功能性实验结果与亲合力测试结果基本一致，式I化合物与M3受体结合活性最高且超过格隆溴铵，(3S,2'R)-格隆溴铵较式I化合物活性弱一倍，(3R,2'S)-格隆溴铵活性较(3R,2'R)则弱了近300倍，而(3S,2'S)-格隆溴铵则几乎失去活性。本专利技术的活性测试结果与US6307060的测试结果(针对格隆碘铵)有所不同，且与CN103012231A的测试结果完全相反。 另一方面，尽管格隆溴铵是以固体形式存在的，但本专利技术人惊奇地发现，当分别制备格隆溴铵的(3S,2'R)及(3R,2'S)两个对映异构体单体时，这两个单体竟然都是油状物!因此，这两个对映异构体单体的成药性几乎是不可能的。而在市售药物格隆溴铵及其所有四个立体异构体单体中，式I化合物不仅在活性测试中表现出了最强活性，且其为性状良好的固体，因此，在成药性方面显著优于油状物的(3S,2'R)-格隆溴铵及(3R,2'S)-格隆溴铵。 本专利技术的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物可用于制备预防或治疗呼吸系统疾病、泌尿系统疾病或肠胃道疾病的药物。所述呼吸系统疾病包括慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、支气管反应过度、咳嗽、鼻炎或哮喘。所述泌尿系统疾病包括膀胱过度活动症、尿频、尿急、尿失禁、慢性膀胱炎、神经源性或不稳定性膀胱或膀胱痉挛。所述肠胃道疾病包括过敏性肠道综合症、痉挛性结肠炎、憩室炎或消化性溃疡。 本专利技术的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物可以单独给药，或与其他具有可以有效治疗此类疾病的药物联用，如与β2受体激动剂、固醇类、抗过敏药物、磷酸二酯酶4抑制剂和/或白三烯D4(LTD4)拮抗剂同时、独立或序贯联合给药，用于预防和治疗呼吸系统疾病。 本专利技术还提供了一种预防或治疗所述的呼吸系统疾病、泌尿系统疾病或肠胃道疾病的药物组合物，所述药物组合物中含有治疗有效量的本专利技术的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物作为活性成份和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是吸入气雾剂、吸入粉雾剂、普通片剂、缓释片剂、控释片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液或注射剂。 本专利技术的药物组合物中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的剂量随症状和年龄等不同而不同。对成人而言，在以吸入气雾剂或吸入粉雾剂给药时，一次给药量的下限是0.001mg，上限是50mg；在口服或静脉给药时，一次给药量的下限是0.001mg，上限是100mg。也可根据疾病程度的不同和剂型的不同而偏离此剂量范围。 具体实施方式下面通过实施例具体说明本专利技术的内容。在本专利技术中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本专利技术，而不是用来限制本专利技术的范围。 实施例1 受试化合物对M3毒蕈碱性受体的亲合力测试 1.实验目的：测定化合物对M3毒蕈碱性受体的拮抗活性和亲合力(通过与同位素标记的阳性化合物[3H]NMS竞争)。 2.实验材料：本专利技术化合物用结合缓冲液溶解为20mM，并立即应用与检测。其它材料：a)[3H]NMS：82Ci/mmol，珀金埃尔默；b)阿托品，Sigma-Aldrich；c)表达人M3毒蕈碱性受体的膜制剂，金斯瑞；d)UniFilter-96GF/C过滤板，珀金埃尔默；e)结合缓冲液：50mM Tris-HCl，5mM MgCl2，pH7.4，4℃过滤并保存；f)洗涤缓冲液：50mM Tris-HCl，pH7.4，4℃过滤并保存。 检测仪器：微孔板闪烁发光计数仪，珀金埃尔默 3.实验步骤： 3.1试验操作步骤： (1)微孔板预PEI处理：a)Unifilter96孔板GF/C使用前每孔用100uL0.5％聚亚乙基亚胺(用超纯水溶解)在4℃浸泡30-60分钟以减少滤膜降解。b)用微孔多头抽真空装置(8-15mmHg)抽滤，用冷的孵育缓冲液(4-8℃)洗板，2ml/well，抽滤本文档来自技高网...
【技术保护点】
如下式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在制备预防或治疗呼吸系统疾病、泌尿系统疾病或肠胃道疾病的药物中的用途：
【技术特征摘要】
1.如下式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物在制备预防或治疗呼吸系统疾
病、泌尿系统疾病或肠胃道疾病的药物中的用途：
2.如权利要求1的用途，其特征在于，所述呼吸系统疾病是慢性阻塞性肺疾病、支气管炎、
支气管反应过度、咳嗽、鼻炎或哮喘。
3.如权利要求1的用途，其特征在于，所述泌尿系统疾病是膀胱过度活动症、尿频、尿急、
尿失禁、慢性膀胱炎、神经源性或不稳定性膀胱或膀胱痉挛。
4.如权利要求1的用途，其特征在于，所述肠胃道疾病是过敏性肠道综合症、痉挛性结肠
炎、憩室炎或消化性溃疡。
...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙宏斌，向左娟，温小安，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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