用于治疗炎性和阻塞性气道疾病的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及药物，该药物单独地或共同地包含同时、连续或分别给药的（Ａ）游离形式、盐形式或溶剂合物形式的式（Ⅰ）化合物；（Ｂ）格隆铵盐；和（Ｃ）式（Ⅱ）化合物，其用于治疗炎性或阻塞性气道疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗炎性和阻塞性气道疾病的药物组合物的制作方法用于治疗炎性和阻塞性气道疾病的药物组合物本专利技术涉及有机化合物和它们作为药物、特别是用于治疗炎性或阻塞 性气道疾病的药物的用途。第一方面，本专利技术提供了一种药物，其单独地或共同地包含同时、连续或分别给药的(A)游离形式、盐形式或溶剂合物形式的式I化合物Rx和Ry两个都是-CH2-或-(CH2)r;W是氢、羟基或Crd。-烷氧基；R2和R3各自独立地为氢或C广do-烷基；R4、 R5、 W和R7各自独立地为氢、卣素、氰基、羟基、Qrdo-烷氧 基、CVd。-芳基、d-C『烷基、被一个或多个卤素原子或者一个或多个羟其中W是下式基团基或者d-do-烷氧基取代的d-Cnr烷基、被一个或多个杂原子中断的 d-dcr烷基、C2-do-链烯基、三烷基硅基、羧基、d-d。-烷氧基羰基或 -CONRR12，其中R和RU各自独立地为氯或CrCur烷基，或W和R5、 RS和R6、或I^和R连同它们所连接的碳原子一起代表 5、 6或7元环或者4-10元杂环；且R8、 R9和R各自独立地为氢或d-C4-坑基；(B)格隆铵盐(glycolpyrronium salt);和(c)式n化合物其中T是单价环状有机基团，在其环中含有3-15个原子，其用于治疗 炎性或阻塞性气道疾病。游离形式、盐形式或溶剂合物形式的式I化合物具有P-2肾上腺素受 体激动剂的活性。它们通常起效迅速，并对P-2肾上腺素受体具有延长的 刺激作用，例如高达24小时或更长时间。它们可以采用国际专利申请WO 2000/75114、 WO 2003〃6387、 WO 2004/76422或WO 2004/87668中所述 的方法制得。格隆溴铵或甘罗溴铵是抗毒萆碱剂，目前通过注射将其给药以减少麻 醉期间的分泌物，和/或口服给药用于治疗胃溃疡。Schroeckenstein等在过 敏和临床免疫杂志(J . Allergy Clin. Immunol.) 1998; 82(1): 115-119中公开 了治疗哞喘的气雾剂制剂中的格隆溴铵的应用，其中单次给药定量剂量可 4吏支气管扩张高达12小时。最近，国际专利申请WO 2001/76575公开了 格隆溴铵可以制成用于肺部释药的控释制剂，如此可使这一抗毒萆碱剂发挥超过12小时的药理作用。式II化合物是国际专利申请WO 2002/00679中公开的抗炎糖皮质激素。现在令人惊讶地发现，采用游离形式、盐形式或溶剂合物形式的式I 化合物、格隆铵盐和式II化合物联合治疗炎性或阻塞性气道疾病，能够获 得显著的意想不到的疗效，尤其是协同的治疗效果。例如，与单独使用所 述活性成分所需的剂量相比，对于达到特定的治疗效果而言，采用联合治 疗可以显著降低所述三种活性成分中的一种或多种的剂量，从而能够将不 期望的副作用降到最低程度。具体地讲，已经发现这些组合，特别是含有 马来酸5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基I-8-羟基-lH-喹啉-2-酮、格隆溴铵和式II化合物的组合物，可以产生抗炎活性，该抗炎活性显 著强于单独使用马来酸5-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基-8-羟 基-lH-会啉-2-酮、格隆溴铵或式II化合物产生的抗炎活性。具体地讲，当 与马来酸5-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基j-8-羟基-lH-喹啉-2-酮和格隆溴铵混合使用时，可以显著降低达到特定抗炎效果所需的式II化 合物的量，从而降低因反复暴露于与治疗炎性或阻塞性气道疾病有关的甾 体化合物下而引起的副作用的风险。此外，利用本专利技术的联合治疗，特别是利用含有马来酸5-[2-(5,6-二乙 基-茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基-8-羟基-lH-喹啉-2-酮、格隆溴铵和式II化 合物的组合物，可以制备起效快、作用时间持久的药物。此外，利用这类 联合治疗，可以制备显著改善肺功能的药物。利用本专利技术的联合治疗，可 以制备能对阻塞性或炎性气道疾病改善性控制或者减少此类疾病的恶化的 药物。利用本专利技术的组合物，可以制备如下药物， 一旦需要其能够用于阻 塞性或炎性气道疾病的急救(rescue)治疗，或其可减少或消除对使用诸如沙 丁胺醇或特布他林的短效急救药物的治疗的需要；因此，基于本专利技术组合 物的药物有利于^f吏用单一 药物治疗阻塞性或炎性气道疾病。因此，在第二方面，本专利技术提供了药物组合物，该药物组合物包含有 效量的上文中所述的(A)、上文中所述的(B)和上文中所述的(C)的混合物，以及任选至少一种药学上可接受的载体。第三方面，本专利技术提供了治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法，该方法包括将有效量的上文所述的(A)、上文所述的(B)和上文所述的(C)给药至有 此类治疗需要的个体。此外，本专利技术提供了上文所述的(A)、上文所述的(B)和上文所迷的(C) 在制备药物中的用途，所述药物通过同时、连续或分别给药(A)、 (B)和(C) 用于联合治疗炎性或阻塞性气道疾病。说明书中使用的术语具有下述含义文中所用的CrCur烷氧基指含有l-10个碳原子的直链或支链烷氧基。文中所用的d-do-烷基指含有1-10个碳原子的直链或支链烷基。文中所用的卤素或卤代指元素周期表中属于17族(group)(以 前称为第VII族)的元素，例如氟、氯、溴或碘。文中所用的QrC『芳基指含有6-10个碳原子的单价碳环芳香基团， 并且其可以是如笨基的单环基团或如萘基的双环基团。文中所用的C2-d。-链烯基指含有2-10个碳原子和一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃链。文中所用的Crd(r烷氧基羰基指上文所述的d-C,烷氧基通过其 氧原子与羰基相连的基团。文中所用的5、 6或7元碳环指含有5-7个碳原子的碳环基团，其 可以是脂环族基团，例如Cs-C「环烷基，或者是芳香族基团，例如苯基， 其可被一个或多个(通常为一个或两个)d-CV烷基取代。其中C3-CV环烷 基，，指含有3-7个环碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环 己基或环庚基的单环基团，这些单环基团中的任何一个可以被一个或多个 (通常为一个或两个)C厂Cr烷基取代；或例如双环庚基的双环基团。文中所用的至少含有一个环氮、氧或硝源子的4-10元杂环可以是, 例如p比咯、他咯烷、吡唑、n米哇、三唑、四唑、參二唑、，噪唑、异巧恶唑、 缘吩、嚷唑、异遙唑、，堪二唑、吡啶、吡，秦、峻嚷、嘧啶、哌啶、哌漆、三溱、喁嗪、吗啉代、会啉、异喹啉、萘啶、茚满或茚。CVCr烷氨基指被上文所述的d-Cr烷基取代的氨基。(二-d-CV烷基)氨基指被上文所述的cvcv烷基二取代的氨基。卣代-d-Cr烷基指被一个或多个(优选一个、两个或三个)卣素原 子，优选氟原子或氯原子，取代的上文所述的d-CV烷基。羟基-d-C4-烷基指被一个或多个(优选一个、两个或三个)羟基基 团所取代的上文所述的d-CV烷基。d-CV烷硫基指直链或支链的d-Cr烷硫基，并且可以是甲石克基、 乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁石克基、异丁石克基、仲丁石克基或叔丁石克 基。一方面，本专利技术提供了单独地或共同地包含同时、连续或单独给药的 (A)游离形式、盐形式或溶剂合物形式的如上所述的式I化合物、(B)格隆 铵盐和(C)本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物，该药物单独地或共同地包含同时、连续或分别给药的：（Ａ）游离形式、盐形式或溶剂合物形式的式Ⅰ化合物＊＊＊Ⅰ其中Ｗ为下式基团＊＊＊Ｒ↑［ｘ］和Ｒ↑［ｙ］两个都是－ＣＨ↓［２］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－；Ｒ↑［１］是氢、羟基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷氧基；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立地为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基；Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷氧基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］－芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基、被一个或多个卤素原子或者一个或多个羟基或者Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷氧基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基、被一个或多个杂原子中断的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］－链烯基、三烷基硅基、羧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷氧基羰基或－ＣＯＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］，其中Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］各自独立地为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基，或Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］、或Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］连同它们所连接的碳原子一起代表５、６或７元碳环或者４－１０元杂环；且Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］各自独立地为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基；（Ｂ）格隆铵盐；和（Ｃ）式Ⅱ化合物＊＊＊ⅡＴ是单价环状有机基团，在其环中含有３－１５个原子，其用于治疗炎性或阻塞性气道疾病。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2005-11-21 0523656.71.药物，该药物单独地或共同地包含同时、连续或分别给药的(A)游离形式、盐形式或溶剂合物形式的式I化合物其中W为下式基团Rx和Ry两个都是-CH2-或-(CH2)2-；R1是氢、羟基或C1-C10-烷氧基；R2和R3各自独立地为氢或C1-C10-烷基；R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、C1-C10-烷氧基、C6-C10-芳基、C1-C10-烷基、被一个或多个卤素原子或者一个或多个羟基或者C1-C10-烷氧基取代的C1-C10-烷基、被一个或多个杂原子中断的C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基、三烷基硅基、羧基、C1-C10-烷氧基羰基或-CONR11R12，其中R11和R12各自独立地为氢或C1-C10-烷基，或R4和R5、R5和R6、或R6和R7连同它们所连接的碳原子<!-- 1 -->一起代表5、6或7元碳环或者4-10元杂环；且R8、R9和R10各自独立地为氢或C1-C4-烷基；(B)格隆铵盐；和(C)式II化合物T是单价环状有机基团，在其环中含有3-15个原子，其用于治疗炎性或阻塞性气道疾病。2. 根据权利要求1的药物，该药物是包含有效量的(A)、 (B) 和(C)的混合物以及任选至少一种药学上可接受的载体的药物组 合物。3. 根据权利要求1或2的药物，其中(A)是游离形式、盐形式 或溶剂合物形式的式I化合物，在式I中R8、 W和R各自为H， Rt是OH, R2和R3各自为H,且(i) Rx和Ry两个都是-CHr， R4和R7各自为CH30-，且R5 和R6各自为H;(ii) Rx和Ry两个都是-CHr, R4和R7各自为H，且R5和R6 各自为CH3CH2-;(iii) Rx和Ry两个都是-CHr， R4和lT各自为H，且R5和R6 各自为CH3-;(iv) Rx和Ry两个都是画CH2画，114和R7各自为CH3CH2-，且 R5和R6各自为H;(v) Rx和Ry两个都是-CHr, R4和R7各自为H，且R5和R6一起表示画(CH2)4國；(vi) RX和Ry两个都是-CHr， R4和R7各自为H，且R5和R6 一起表示-0(CH2)20陽；(vii) RX和Ry两个都是-CHr， R4和R7各自为H，且R5和R6 各自为CH3(CH2)3-;(viii) ie和Ry两个都是-CHr， 114和117各自为H，且R5和 R6各自为CH3(CH2)2-;(ix) Rx和Ry两个都是-(CH2)2-, R4、 R5、 R6和R7各自为H;或(x) Rx和Ry两个都是-CHr, R4和R7各自为H，且R5和R6 各自为CH3OCH2-。4.根据任何前述权利要求的药物，其中(A)是选自下列化合物 的式I化合物8-羟基-5-[l-羟基-2-(茚满-2画基-氨基)画乙基画lH國喹 啉-2-酮、5-[2-(5，6-二甲氧基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基-8-羟基 -lH-喹啉-2-酮、5-2-(5，6腿二乙基-茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基墜8誦 羟基-3-曱基-lH-喹啉-2-酮、5國2-(5，6-二乙基-茚满-2画基氨基)-l-羟基-乙基卜8-曱氧基-甲氧基-6-曱基-lH-喹啉-2-酮 、5-2-(5，6-二乙 基-茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基卜8-羟基-6-曱基-lH-喹啉-2-酮、8國 羟基-5-[2誦(5，6國二乙基-茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基卜3，4-二氢-lH-喹啉-2-酮、5-[(R)-2-(5，6-二乙基-2-甲基-茚满-2-基-氨基)-1-羟基-乙基卜8-羟基-lH-喹啉-2-酮、盐酸(S)-5-[2-(4，7-二乙基-茚满-2-基 氨基)-l-羟基-乙基卜8-羟基-lH-喹啉-2-酮、盐酸5-[(R)-l-羟基 -2-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙基-8-羟基-lH-喹啉 -2-酮、马来酸(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙 基-8-羟基-lH-喹啉-2-酮、盐酸(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨 基)-l-羟基-乙基-8-羟基-lH-喹淋-2-酮、(R)-8-羟基-5-(S)-l-羟基 画2-(4，5,6，7-四曱基-茚满-2-基氨基)-乙基卜lH-喹啉-2-酮、8-羟基 -5-[(11)-1-羟基-2-(2-甲基-茚满-2-基氨基)-乙基-lH-喹啉-2-酮、5-2-(5，6画二乙基-茚满-2-基氨基)-乙基-8-羟基-lH-喹啉-2-酮、8-羟基-5-[(R)-l-羟基-2-(2-曱基-2，3，5，6，7，8-六氢-lH-环戊二烯并[b萘-2-基氨基)-乙基-lH-喹啉-2-酮和5-[(S)-2-(2，3,5，6，7,8-六氢-lH-环戊二烯并b萘-2-基氨基)-l-羟基-乙基-8-羟基-lH-喹啉-2-酮。5. 根据任何前述权利要求的药物，其中(A)是马来酸 (R)画5画[2-(5，6國二乙基-茚满-2-基氨基)-l-羟基乙基卜8-羟基-lH-喹 啉-2-酮。6. 根据任何前述权利要求的药物，其中格隆铵盐是外消旋物 或非对映体的混合物。7. 根据权利要求1-5中任意一项的药物，其中格隆铵盐是...

【专利技术属性】
技术研发人员：SP科林伍德，B翰贝尔林，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]