使用三联疗法治疗哮喘和慢性阻塞性肺病制造技术

一种用于同时、先后或分别给药来治疗炎症性或阻塞性气道疾病的药物，该药物包括分开的或同在一起的（Ａ）游离形式或盐或溶剂化物形式的式（Ｉ）化合物，其中Ｗ、Ｒ↑［ｘ］、Ｒ↑［ｙ］、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］具有如说明书中所述的含义；（Ｂ）格隆铵盐；和（Ｃ）糠酸莫米松。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用三联疗法治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的制作方法使用三联疗法治疗哮喘和慢性阻塞性肺病本专利技术涉及有机化合物及其用作特别是治疗炎症性或阻塞性气道疾病 的药物的用途。第一方面，本专利技术提供了用于同时、先后或分别给药来治疗炎症性或 阻塞性气道疾病的药物，该药物包括分开的或同在一起的(A) 游离形式或盐或溶剂化物形式的式I化合物<formula>formula see original document page 7</formula>其中w是下式的基团<formula>formula see original document page 7</formula>Rx和Ry 二者都是-CH2-或-(CH2)2-;Ri是氢、羟基或Crdo-烷氧基；R2和R3各自独立地是氢或Crdo-烷基；R4、 R5、 R6和R7各自独立地是氢、卣素、氰基、羟基、d-do-烷氧基、C6-d()-芳基、CVdo-烷基、被一个或多个卣素原子或一个或多个羟基或Crdo-烷氧基基团所取代的Crdo-烷基、被一个或多个杂原子所打断 的d-d。-烷基、C2-do-链烯基、三烷基珪基、羧基、d-d。-烷氧基羰基或 -CONRUR12,其中R和R各自独立地是氢或d-C,烷基，或者R和R5、 115和W或W和R与它们所连接的碳原子共同表示 5-、 6-或7-元碳环或4-到10-元杂环；且R8、 R9和R1G各自独立地是氢或d-Cr烷基；(B) 格隆铵(glycopyironium)盐；和(C) 糠酸莫米松。游离形式或盐或溶剂化物形式的式I化合物具有P-2肾上腺素受体激 动剂活性。它们通常具有对P2-肾上腺素受体迅速起效和延长刺激的作用， 例如最多达到24小时或更长。它们可以使用国际专利申请WO 2000〃5114、 WO 2003/76387、 WO 2004/76422或WO 2004/87668中描述 的方法进行制备。甘罗溴铵(glycopyrronium bromide)或格隆溴铵(glycopyrrolate)是抗 毒萆碱剂，目前通过注射进行给药以减少麻醉期间的分泌物和或经口服给 药k乂>'台疗胃；贵疡。Schroeckenstdn等人在/ J/Ze/^y C7/w. /柳附wo/. 1998; 82(1): 115-119中7>开了气雾剂形式的格隆溴铵在治疗哞喘中的用途，其中 单次施用预定的剂量实现支气管扩张作用最多达12小时。近来的国际专利 申请WO 2001/76575公开了格隆溴铵可以配制成用于肺部递送的控释制 剂，其能使抗毒蕈碱剂在12小时以上的时间内发挥其药理学作用。糠酸莫米松，即(11P， 16a)-9，21-二氯-17-[(2-呋喃基羰基)氧基-ll-羟基 -16-曱基孕-1，4-二烯-3，20-二酮，或者称为9a,21-二氯-16a-甲基-l，4-孕二烯 -ll(3，17a-二醇-3，20-二酮17-(2，-糠酸酯)，是在美国专利说明书US 4472393 中描述的一种抗炎的皮质类固醇。现在令人惊奇地发现，通过使用游离形式或盐或溶剂化物形式的式I 化合物、格隆铵盐和糠酸莫米松的联合疗法，可以在治疗炎症性或阻塞性 气道疾病中获得显著的意料之外的疗效，特别是协同的疗效。例如，与单独使用这几种活性成分所需的剂量相比，使用这种联合疗法能够减少达到 预定疗效所需的这三种活性成分中一种或多种成分的剂量，从而将不希望 的副作用降至最小。具体而言，已经发现这些組合产品，特别是包含5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基l-8-羟基-lH-喹啉-2-酮马来酸 盐、格隆溴铵和糠酸莫米松的组合物，能够诱导比单独施用5-[2-(5，6-二乙 基-茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基l-8-羟基-lH-喹啉-2-酮马来酸盐、格隆溴铵 或糠酸莫米松显著更强的抗炎活性。特别是当与5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基-8-羟基-lH-喹啉-2-酮马来酸盐和格隆溴铵混合使用 时，获得抗炎作用的所需糠酸莫米松的量可以显著减少，因此减少了由于 反复接触与治疗炎症性或阻塞性气道疾病相关的类固醇的不希望的副作用 的风险。此外，可以使用本专利技术的组合疗法，特别是使用包含5-[2-(5，6-二乙基 -茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基-8-羟基-111-奮啉-2-酮马来酸盐、格隆溴铵和 糠酸莫米松的组合物，制备快速起效的和较长有效期的药物。此外，可以 使用该组合疗法制备导致肺功能方面显著改善的药物。使用本专利技术的组合 疗法，可以制备提供改善对阻塞性或炎症性气道疾病的控制或者减少此类 疾病的恶化的药物。使用本专利技术的组合物，可以制备能够用于阻塞性或炎 症性气道疾病的复苏治疗的需要，或者减少或排除短效复苏药物例如沙丁 胺醇或特布他林的使用需要的药物；因此，基于本专利技术组合物的药物促进 了采用单一药物治疗阻塞性或炎症性气道疾病。因此，在第二方面，本专利技术提供了包含有效量的如上文所定义的(A)、 如上文所定义的(B)和如上文所定义的(C)的混合物与任选地至少一种可药 用栽体的药物组合物。在第三方面，本专利技术提供了包括向需要此种治疗的患者施用有效量的 如上文所定义的(A)、如上文所定义的(B)和如上文所定义的(C)来治疗炎症 性或阻塞性气道疾病的方法。本专利技术还提供了如上文所定义的(A)、如上文所定义的(B)和如上文所 定义的(C)在制备用于治疗炎症性或阻塞性气道疾病的联合疗法的药物中的用途，所述联合疗法通过同时、先后或分别施用(A)、 (B)和(C)来进行。 本说明书中所用的术语具有以下含义本文所用的d-d。-烷氧基表示含有1-10个碳原子的直链或支链烷 氧基。本文所用的d-d。-烷基表示含有1-10个碳原子的直链或支链烷基。本文所用的卤素表示元素周期表中属于17族(以前称为VII族)的元 素，例如氟、氯、溴或硤。本文所用的C6-C『芳基表示含有6-10个碳原子的单价碳环芳香基 团，例如，其可以是单环基团如苯基或二环基团如萘基。本文所用的C2-d。-链烯基表示含有2-10个碳原子和一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃基。本文所用的d-Cnr烷氧基羰基表示通过它的一个氧原子连接羰基 的如上文所定义的d-dcr烷氧基。本文所用的5-、 6或7-元碳环表示具有5-7个环碳原子的碳环基团， 即，脂环基团如Cs-C7-环烷基，或芳香基团如苯基，其可被一个或多个、 通常为一个或两个d-CV烷基取代。其中C3-CV环烷基表示含有3-7 个环碳原子的环烷基，例如单环基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己 基或环庚基，它们中间的任何一个都可以被一个或多个、通常为一个或两 个CrCV烷基取代，或二环基团，如二环庚基。本文所用的含有至少一个环氮、氧或^Tu原子的4-至10-元杂环，，可以 是，例如p比咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、四唑、嚷二峻、5恶喳、异？悉 哇、瘗吩、噢唑、异參峻、，噪二峻、吡咬、吡，秦、峻秦、嗜咬、旅咬、派 嗪、三嗪、噁嗪、吗啉代、喹啉、异会啉、1，5-二氮杂萘、茚满或茚。本专利技术 一方面提供了分别或同时包含(A)如上文所定义的游离形式或 盐或溶剂化物形式的式I化合物、(B)格隆本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于同时、先后或分别给药来治疗炎症性或阻塞性气道疾病的药物，该药物包括分开的或同在一起的（Ａ）游离形式或盐或溶剂化物形式的式Ⅰ化合物，＊＊＊　　Ⅰ其中Ｗ是下式的基团＊＊＊Ｒ↑［ｘ］和Ｒ↑［ｙ］二者都是－ＣＨ↓［２］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－；Ｒ↑［１］是氢、羟基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷氧基；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立地是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基；Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自独立地是氢、卤素、氰基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷氧基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］－芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基、被一个或多个卤素原子或一个或多个羟基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷氧基基团所取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基、被一个或多个杂原子所打断的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］－链烯基、三烷基硅基、羧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷氧基羰基或－ＣＯＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］，其中Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］各自独立地是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基，或者Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］或Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］与它们所连接的碳原子共同表示５－、６－或７－元碳环或４－到１０－元杂环；且Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］各自独立地是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基；（Ｂ）格隆铵盐；和（Ｃ）糠酸莫米松。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2005-11-21 0523655.91. 一种用于同时、先后或分别给药来治疗炎症性或阻塞性气 道疾病的药物，该药物包括分开的或同在一起的(A)游离形式或盐或溶剂化物形式的式I化合物，Rx和Ry二者都是-CH2-或-(CH2)2-;W是氢、羟基或d-d。-烷氧基；R2和113各自独立地是氬或d-do-烷基；R4、 R5、 R6和117各自独立地是氢、囟素、氰基、羟基、C广do-烷氧基、C6-do-芳基、d-do-烷基、被一个或多个卤素原子或一 个或多个羟基或CVdo-烷氧基基团所取代的Crdo-烷基、被一个 或多个杂原子所打断的C广d()-烷基、C2-do-链烯基、三烷基硅基、 羧基、d-d。-烷氧基羰基或-CONR111112,其中R和R各自独其中W是下式的基团立地是氢或CVd(T烷基，或者R和Rs、 R5和W或W和R与它们所连接的碳原子共 同表示5-、 6-或7-元碳环或4-到10-元杂环；且 R8、 R9和R各自独立地是氢或d-Cr烷基；(B) 格隆铵盐；和(C) 糠酸莫米松。2. 如权利要求l所述的药物，其包含有效量的(A)、 (B)和(C) 的混合物与任选地至少一种可药用的载体。3. 如权利要求1或2所述的药物，其中(A)是游离形式或盐或 溶剂化物形式的式I化合物，其中R8、 W和RW各自是H， W是OH, r2和R3各自是H，且(i) RX和Ry都是-ch2-,且R4和R7各自是CH30-，且R5和R6各自是H;(ii) W和Ry都是-CHr，且R4和R7各自是H，且R5和R6各自是CH3CH2-5(iii) rx和ry都是-CHr ，且r4和r7各自是H，且r5和r6各自是CH3-;(iv) RX和Ry都是-ch2-，且R4和R7各自是CH3CH2-，且R5和R6各 自是H;(v) Rx和Ry都是-ch2-，且R4和R7各自是H，且R5和R6 —M示 -(CH2)4-;(vi) Rx和Ry都是-CHr，且R4和R7各自是H,且R5和R6 —起表示 0(CH2)20-;(vii) W和Ry都是-ch2-，且R4和R7各自是H,且R5和议6各自是 CH3(CH2)3-;(viii) Rx和Ry都是-ch2-,且r4和r7各自是H，且115和议6各自是 CH3(CH2)2-;(ix) RX和Ry都是-(ch2)2-， R4、 R5、 R6和R7各自是H;或(x) Rx和Ry都是-ch2-,且W和R7各自是H,且W和R6各自是CH3OCH2-。4. 如上述的权利要求中任意一项所述的药物，其中(A)是选 自下列化合物的式I化合物8-羟基-5-[l-羟基-2-(茚满-2-基-氨基)-乙基-lH-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二曱氧基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基卜8-羟基-lH-喹啉-2-酮、5-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基卜8-羟基-3-甲基-lH-喹啉-2-酮、5画[2-(5，6國二乙基嗎茚满 -2-基氨基)-1-羟基-乙基-8-曱氧基-曱氧基-6-甲基-lH-喹啉-2-酮、 5-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基-8-羟基-6-曱基陽lH画 喹啉-2-酮、8画羟基-5國[2画(5,6-二乙基國茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙 基卜3，4-二氢-lH-喹啉-2-酮、5-[(R)-2-(5，6-二乙基-2-甲基-茚满-2-基-氨基)-l-羟基-乙基-8-羟基-lH-喹啉-2-酮、(S)-5-[2-(4,7-二乙基 -茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基-8-羟基-lH-喹啉-2-酮盐酸盐、 5-(R)-l-羟基-2-(6，7,8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙基-8-羟基-1H-喹啉-2-酮盐酸盐、(R)-5-[2-(5，6- 二乙基-茚满-2-基氨 基)-l-羟基-乙基卜8-羟基-lH-喹啉-2-酮马来酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-l-羟基-乙基卜8-羟基-lH-喹啉-2-酮盐酸 盐、(R)-8-羟基-5-[(S)-l-羟基-2-(4,5，6，7-四曱基-茚满-2-基氨基)-乙基卜lH-喹啉-2-酮、8-羟基-5-[(R)-l-羟基-2-(2-甲基-茚满-2-基氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：SP科林伍德，B翰贝尔林，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]