化合物、其药物组合物及其作为用于治疗癌症的IDH1突变体抑制剂的用途制造技术

提供了具有化学式(I)的化合物，其中X、Y、Z、W、V、R2、R3以及m如在说明书中所定义。还提供了它们的药物组合物及其作为用于治疗癌症的IDHl突变体抑制剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】提供了具有化学式(I)的化合物，其中X、Y、Z、W、V、R2、R3以及m如在说明书中所定义。还提供了它们的药物组合物及其作为用于治疗癌症的IDHl突变体抑制剂的用途。【专利说明】化合物、其药物组合物及其作为用于治疗癌症的IDH1突变体抑制剂的用途优先权要求本申请要求于2011年6月17日提交的中国专利申请号CN201110172357.4、于2011年7月18日提交的U.S.S.N.61/509, 084以及于2012年I月6日提交的U.S.S.N.61/584，209的优先权，其中的每个通过引用以其全文而结合。专利技术背景异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸氧化脱羧为2-氧化戊二酸(即，α -酮戊二酸)。这些酶属于两种不同的亚类，其中之一利用NAD(+)作为电子受体并且另一种利用NADP(+)作为电子受体。已经报道了五种异柠檬酸脱氢酶:三种集中于粒线体基质的NAD (+)依赖性异柠檬酸脱氢酶；以及两种NADP (+)依赖性异柠檬酸脱氢酶，其中之一是粒线体的并且另一种主要是细胞溶质的。每种NADP(+)依赖性同工酶都是一个同型二聚体。IDHl (异柠檬酸脱氢酶I (NADP+)，细胞溶质的)也称为IDH ;IDP ;IDCD ;IDPC或PICD。由这种基因编码的蛋白质是发现于细胞质和过氧化物酶体中的NADP(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶。它包含PTS-1过氧化物酶体靶向信号序列。过氧化物酶体中这种酶的存在表明了在以下方面中的作用:针对内部过氧化物酶体减少的NADPH的再生，例如2，4- 二烯酰基-CoA向3-烯酰基-CoA的转化，以及消耗2-氧化戊二酸的过氧化物酶体反应(即植烷酸的α -羟化)。这种胞质酶在细胞质NADPH生产中发挥重要作用。人类IDHl基因编码一种具有414个氨基酸的蛋白质。人类IDHl的核苷酸序列和氨基酸序列可以分别发现为GenBank条目ΝΜ_005896.2和ΝΡ_005887.2。IDHl的核苷酸序列和氨基酸序列还描述于例如Nekrutenko (耐克鲁唐克)等人,Mol.Biol.Evol.(《分子生物学与进化》)15:1674-1684 (1998) ;Geisbrecht (盖斯布莱特)等人，J.Biol.Chem.(《生物化学杂志》)274:30527-3 0533 (1999) ;Wiemann (维买恩)等人，Genome Res.(《基因组研究》)11:422-435(2001) ;MGC 项目团队，Genome Res.(《基因组研究》)14:2121-2127 (2004)；Lubec (卢贝克)等人，递交(DEC-2008)至UniProtKB ；Kul Imann (库曼恩)等人，递交(JUN-1996)至EMBL/GenBank/DDBJ数据库；以及Sjoeblom(斯犹布鲁姆)等人，Science (《科学》)314:268-274 (2006)中。非突变型(例如，野生型)IDHl催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸，由此将NAD+(NADP+)还原为NADP (NADPH)，例如在正反应中:异柠檬酸+NAD+(NADP+)— a-KG+C02+NADH (NADPH)+H+。已经发现存在于某些癌细胞中的IDHl的突变导致这种酶催化α-酮戊二酸依赖于NAPH地还原为R(-)-2-羟基戊二酸(2HG)的新的能力。2HG不是由野生型IDHl形成。据称2HG的产生有助于癌症的形成和进展(Dang，L (丹格L)等人，Nature (《自然》)2009, 462:739-44)。所以，突变型IDHl及其新活性的抑制是用于癌症的一种潜在的治疗疗法。因此，对具有α羟基新活性的IDHl突变体的抑制剂存在持续需求。专利技术概述在此描述的是具有结构式I的化合物:【权利要求】1.一种具有结构式I的化合物 2.如权利要求1所述的化合物，其中: X是CR4或N ; Y是-N(Rs)-或-CH(Rs)-；Z 是-O-、-S-、-C (R) 2-或 N (R7)； W是CO?1) (R1)或N(R7);其条件是(I)当Z是-C(R)2-时，那么W不是CO?1) (R1);并且(2)Z和W两者不同时是N(R7)；V是 N 或 C(R)； 每个R独立地选自氢、甲基或CF3 ； 每个R1独立地选自氢、烷氧基、或可任选地被OH或SH取代的烷基； 或两个R1与它们所结合的碳原子一起形成一个3-7元环烷基、或4-7元饱和杂环基环，其中所述环烷基或杂环基可任选地被甲基、卤素或CF3取代； R2选自苯基、3-7元环烷基、或C2-C4烷基，其中该苯基或环烷基可任选地被一个选自甲基、CF3或氟的单个取代基取代； 每个R3独立地选自可任选地被卤素取代的-C1-C4烷基，-(C1-C4烷基)-O- (C1-C4烧基)，-C1-C4 氟代烷基，-C (O) -O- (C1-C4 烷基)，-苯基，-杂芳基，C3-C7 环烷基，-CH2-N (C1-C4烷基)2，C (O) -N- (C1-C4烷基)2，-C (O) -NH- (C1-C4烷基)，或两个R3 —起形成一个3_8元饱和环或稠合苯基，其中所述饱和环或稠合苯基可任选地被I至2个甲基取代； R4 选自氢、-CN、1?素、C1-C4 烷氧基、-CH2NH(C1-C4 烷基)、C2-C4 烯基、C2-C4 炔基、_ (C1-C4烷基)-O-(C1-C4 烷基)、C1-C4 氟代烷基、C(O)-N-(C1-C4 烷基)2、-C(O)-NH-(C1-C4 烧基)、-S (O) 2- (C1-C4烷基)、或5元杂芳基； R5 选自:-C(0)-(CrC4 烷基)、-C (O)-(C0-C2 亚烷基)-Q、-C (O)-(C0-C2 亚烷基)-N(R6)-(Ctl-C2 亚烷基)-Q、-C(O)-CHC1-C2 亚烷基)-Q、-C (O) - (C1-C2 亚烷基)~0~ (C0-C2 亚烷基)-Q> -C (O) -C (O) -Q> -S (O) 2_Q、-C (O) - (C1-C4 亚烷基)-O-C (O) - (C1-C4烷 S ), -C(O)-(C1-C4 M 烷基)-C(O)-O-(C1-C4 烷基)、-C(O)-N(Re)-(C1-C4 亚烷基烷基)、-C(O)-N(!^-(CrC；亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4 烷基)、-C (O) - (C0-C2 亚烷基)-N (R6) - (C1-C6 烷基)、-C (O) - (C0-C2 亚烷基)N (R6) - (C2-C6 炔基)、-C (O) - (C0-C2 亚烷基)-N (R6) - (C2-C6 烯基)、-C (O) - (C0-C2 亚烷基)-N (R6) - (C0-C2亚烷基)-O- (C1-C4 烷基)、-C (O) - (C1-C2 亚烷基)-O- (C1-C4 烷基)、-C (O) - (C1-C2 亚烷基)-C (O) C (O) N (R) (C1-C4 烷基)、_C (O) -O- (C1-C4 亚烷基)_0_ (C1-C4 烷基)、-(C0-C4 亚烷基)-o-c(o)-(c「c4 烷基)、-(C0-本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹晓东，J·泊泊威次马勒，F·G·萨利图如，J·O·撒德斯，谭雪菲，J·特维斯，颜顺启，叶志雄，
申请(专利权)人：安吉奥斯医药品有限公司，
类型：
国别省市：