一种聚氨基酸基水凝胶微胶囊的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种聚氨基酸基水凝胶微胶囊的制备方法，属于生物药物控释材料技术领域。本发明专利技术特点在于该微胶囊是以表面氨基化无机粒子为引发剂，引发氨基酸-N-羧酸酐的开环聚合，脱除保护基团，通过侧链带氨基聚电解质对接枝聚合物进行交联，酸刻蚀无机粒子模板，从而得到的一种粒径均一、具有中空或多孔结构的微胶囊，其粒径范围在150~1400nm左右。通过该方法能够制备得到生物可降解、尺寸可控、稳定均一的亚微米级聚氨基酸基水凝胶微胶囊。该聚电解质微胶囊具有灵敏的pH、离子响应性。利用这一特点，微胶囊可以实现芯材的包埋与释放。此外，囊壁材料中含有的活性氨基和羧基端,可以通过共价键与药物和靶向基团等结合，在药物控释领域有广阔的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及，属于生物药物控释材料
。本专利技术特点在于该微胶囊是以表面氨基化无机粒子为引发剂，引发氨基酸-N-羧酸酐的开环聚合，脱除保护基团，通过侧链带氨基聚电解质对接枝聚合物进行交联，酸刻蚀无机粒子模板，从而得到的一种粒径均一、具有中空或多孔结构的微胶囊，其粒径范围在150~1400nm左右。通过该方法能够制备得到生物可降解、尺寸可控、稳定均一的亚微米级聚氨基酸基水凝胶微胶囊。该聚电解质微胶囊具有灵敏的pH、离子响应性。利用这一特点，微胶囊可以实现芯材的包埋与释放。此外，囊壁材料中含有的活性氨基和羧基端,可以通过共价键与药物和靶向基团等结合，在药物控释领域有广阔的应用前景。【专利说明】
本专利技术涉及，属于生物药物控释材料
。
技术介绍
水凝胶微胶囊作为一类具有网状结构的药物载体，由于其具有稳定性较高，比表面积大，化学和3D物理结构可调，在水中溶胀比率高和环境刺应性(如pH、温度、还原剂、酶等)等诸多优点，受到越来越多的关注(J.K.0h, R.Drumright, D.J.Siegwart and K.Matyjaszewski, Prog.Polym.Sc1., 2008, 33, 448~477)。水凝胶微胶囊的制备方法有很多种，其中比较常规的有界面聚合和相分离技术。然而，这些技术制备得到的微胶囊由于存在一些常见的问题比如壳层包覆不均匀、团聚、残留有机溶剂等限制了其在药物控释领域的应用。(Y.F.Fan, Y.N.Wang, Y.G.Fan, J.B.Ma Int.J.Pharm.2006,324，158~167)。在这里，我们首次提出了一种在无机粒子上接枝带羧基的聚氨基酸，再利用带氨基的聚电解质对其进行交联，最后刻蚀无机粒子模板制备微胶囊的方法。该方法通过选用单分散性良好的无机粒子模板，控制无机粒子表面接枝率、交联条件等，可得到粒径均一、囊壁具有交联网络结构的水凝胶微胶囊，并且能够在纳米尺度上实现对水凝胶微胶囊结构、组成、形态、囊壁厚度的控制。所采用的聚氨基酸材料在降解过程中能够释放出天然的小分子氨基酸，因此材料具有良好的生物相容性，容易被机体吸收和代谢。两种聚电解质构成的囊壁材料又赋予了微胶囊灵敏优良的pH、离子响应性。此外，囊壁材料中含有的活性氨基和羧基端，可以通过共价键与药物和靶向基团等结合，在药物控释领域有广阔的应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种聚氨基酸基水凝胶微胶囊。本专利技术的目的之二在于提供该水凝胶微胶囊的制备方法。本专利技术方法是用预先制备的表面氨基化无机粒子引发氨基酸在其表面发生开环聚合，从而在无机粒子表面接枝上聚氨基酸；然后采用三甲基碘硅烷、三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷等具有类似结构的脱保护剂脱去氨基酸上的苄基，得到无机粒子表面接枝聚氨基酸的复合粒子；通过侧链上带氨基的聚电解质对复合粒子进行交联；最后将上述复合粒子浸泡在酸溶液中刻蚀无机粒子，得到内部中空或多孔的聚氨基酸基水凝胶微胶囊； 根据上述反应机理，本专利技术采用如下技术方案:本专利技术一种制备上述的聚氨基酸基水凝胶微胶囊，其特征在于该方法的具体步骤为: a.惰性气氛下，将事先制备好的带氨基无机粒子、氨基酸-N-羧酸酐以1: 1-1: 4的质量比分散于二氧六环中，超声分散0.5~1小时；在15~25°C温度下搅拌反应72小时，体系变得粘稠；将反应液缓慢倒入无水乙醇中，有白色物质析出；过滤，用无水乙醇洗涤，干燥，得到表面接枝上聚氨基酸酯的无机复合粒子；所述的无机粒子为二氧化硅、氧化锌、羟基磷灰石、磷酸三钙中的任一种；其结构为多孔或实心，尺寸大小为5(Tl000nm ;所述的氨基酸为谷氨酸和天冬氨酸中的任一种； b.将步骤a所得带保护基团的聚氨基酸酯无机复合粒子溶于二氯甲烷中，再以每0.5^1.0 g复合粒子加入0.3、.5mL脱保护剂的比例加入脱保护剂，在35~40°C无水无氧避光反应12~20小时，将反应液倒入水饱和的石油醚中沉淀，抽滤，并用无水乙醚和去离子水冲洗，干燥可得白色粉体，即为聚氨基酸复合粒子，所述的脱保护剂为:三甲基碘硅烷、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷的任一种； c.将步骤b所得聚氨基酸复合粒子溶于弱碱溶液中，按每30mg复合粒子加入4(T70mgN-羟基琥珀酸酐，将其pH值调为4飞之后，再加入9(Tl20mg 1- (3-二甲氨基丙基)_3_乙基碳二亚胺，反应6~12h ； d.另外将带氨基聚电解质溶于弱酸溶液中，过滤，获得清液，并将其pH值调为3飞；备 用； e.将步骤c所得聚氨基酸复合粒子的弱碱溶液逐滴加入到上述步骤d所得的带氨基聚电解质溶液中，这个过程中保持较高的搅拌速率；通过离心，水洗，得到白色粉状物；产物中聚氨基酸与带氨基聚电解质的质量比为1:0.f 1:1 ;所述的带氨基聚电解质为:壳聚糖、聚赖氨酸、聚丙烯酰胺的任意一种； f.将3-5ml酸溶液加入到上述步骤e所得白色粉状物中，以刻蚀无机粒子；超声15飞Omins，通过离心，水洗，得到白色粉状物；所述的酸溶液为二氯乙酸、三氟乙酸、氢氟酸、稀盐酸、稀醋酸的任一种。同现有技术相比，本专利技术具有如下突出的优点:本专利技术在预先制备的无机粒子表面接枝聚氨基酸，采用侧链带氨基的聚电解质作为交联剂并刻蚀掉无机粒子，获得的微胶囊具有非常好的单分散性，且尺寸可控，内部中空，可用作药物缓释载体。囊壁材料为聚氨基酸，因此具有良好的生物相容性，在体内能够自行降解成氨基酸单体，降解产物能够被机体吸收，不会产生毒副作用；通过调节单体与引发剂的比例，控制囊壁和芯材的比例；采用聚电解质作为囊材，具有灵敏的pH、离子响应性，可实现定向药物释放，具有广阔的应用前旦-5^ O【具体实施方式】下面结合实施例对本专利技术进行详细描述。实施例一 1.二氧化硅接枝聚谷氨酸苄酯复合粒子的制备: 在干燥的IOOmL茄形瓶中加入平均直径在200nm左右的氨基化二氧化硅粒子Ig,Y-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐3g，新蒸的二氧六环60mL;抽真空通氮气循环:3~5次，保持反应瓶为氮气气氛，超声分散0.5~Ih; 15~25°C搅拌反应2~3d，反应液变为粘稠液。将反应液缓慢倒入无水乙醇中沉淀，此时有白色物质析出；过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥，得到二氧化硅/聚谷氨酸苄酯复合粒子。2.采用三甲基碘硅烷脱保护制备二氧化硅接枝聚谷氨酸复合粒子:在干燥的IOOmL安培瓶中加入二氧化硅/聚谷氨酸苄酯复合粒子lg，溶于25mL新蒸的二氯甲烷中；抽真空通氮气循环3飞次，保持反应瓶为氮气氛围，在避光条件下加入0.3mL三甲基碘硅烷；40°C避光反应20h ;将反应液倒入水饱和的石油醚中沉淀，抽滤，并用无水乙醚和大量去离子水冲洗数遍后，干燥可得白色粉体，即为二氧化硅/聚谷氨酸复合粒子，接枝率为50.9%。 3.采用壳聚糖交联二氧化硅/聚谷氨酸复合粒子: 将25mg 二氧化硅/聚谷氨酸复合粒子溶于5ml 二甲基亚砜或弱碱溶液中，按每30mg复合粒子加入4(T70mg N-羟基琥珀酸酐，将其pH值调为4~6之后，再加入9(Tl20mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，反应6~12h ;将25mg壳聚糖溶于5ml弱酸溶液中，过滤，获得清液，并将其P本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种聚氨基酸基水凝胶微胶囊的制备方法，其特征在于具有以下的制备过程和步骤：a.惰性气氛下，将事先制备好的带氨基无机粒子、氨基酸?N?羧酸酐以1:?1~1:?4的质量比分散于二氧六环中，超声分散0.5~1小时；在15~25℃温度下搅拌反应72小时，体系变得粘稠；将反应液缓慢倒入无水乙醇中，有白色物质析出；过滤，用无水乙醇洗涤，干燥，得到表面接枝上聚氨基酸酯的无机复合粒子；所述的无机粒子为二氧化硅、氧化锌、羟基磷灰石、磷酸三钙中的任一种；其结构为多孔或实心，尺寸大小为50~1000nm；所述的氨基酸为谷氨酸和天冬氨酸中的任一种；b．将步骤a所得带保护基团的聚氨基酸酯无机复合粒子溶于二氯甲烷中，再以每0.5~1.0?g复合粒子加入0.3~0.5mL脱保护剂的比例加入脱保护剂,?在35~40℃无水无氧避光反应12~20小时，将反应液倒入水饱和的石油醚中沉淀，抽滤，并用无水乙醚和去离子水冲洗，干燥可得白色粉体，即为聚氨基酸复合粒子，所述的脱保护剂为：三甲基碘硅烷、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷的任一种；c．将步骤b所得聚氨基酸复合粒子溶于弱碱溶液中，按每30mg复合粒子加入40~70mg?N?羟基琥珀酸酐，将其pH值调为4~6之后，再加入90~120mg?1?（3?二甲氨基丙基）?3?乙基碳二亚胺，反应6~12h；d.另外将带氨基聚电解质溶于弱酸溶液中，过滤，获得清液，并将其pH值调为3~5；备用；e.将步骤c所得聚氨基酸复合粒子的弱碱溶液逐滴加入到上述步骤d所得的带氨基聚电解质溶液中，这个过程中保持较高的搅拌速率；通过离心，水洗，得到白色粉状物；产物中聚氨基酸与带氨基聚电解质的质量比为1:0.1~1:1；所述的带氨基聚电解质为：壳聚糖、聚赖氨酸、聚丙烯酰胺的任意一种；f．将3?5ml酸溶液加入到上述步骤e所得白色粉状物中，以刻蚀无机粒子；超声15~60mins，通过离心，水洗，得到白色粉状物；所述的酸溶液为二氯乙酸、三氟乙酸、氢氟酸、稀盐酸、稀醋酸的任一种。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：颜世峰，王滔滔，孙园园，张鑫，李贵飞，尹静波，
申请(专利权)人：上海大学，
类型：发明
国别省市：