本发明专利技术公开了一种2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制备方法，包含以下步骤：间羟基吡啶与甲醛、二甲胺发生Mannich反应生成2-二甲氨基甲基-3-羟基吡啶，然后甲基化生成2-二甲氨基甲基-3-甲氧基吡啶，再氢化生成2-二甲氨基甲基-3-甲氧基哌啶，然后进行氧化和Cope消除的串联反应生成2-甲烯基-3-甲氧基哌啶，然后臭氧化生成2-氧代-3-甲氧基哌啶，接着和丙酮缩合生成3-甲氧基-2-（2-氧代丙叉基）哌啶，最后氢化得到目标产物2-丙酮基-3-甲氧基哌啶。本发明专利技术2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制备方法中所用到的原料均为大宗商品，廉价易得；所涉及到的反应都为经典反应，收率很高；生产条件温和，没有苛刻条件，操作简单，方便工业化实现。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了，包含以下步骤：间羟基吡啶与甲醛、二甲胺发生Mannich反应生成2-二甲氨基甲基-3-羟基吡啶，然后甲基化生成2-二甲氨基甲基-3-甲氧基吡啶，再氢化生成2-二甲氨基甲基-3-甲氧基哌啶，然后进行氧化和Cope消除的串联反应生成2-甲烯基-3-甲氧基哌啶，然后臭氧化生成2-氧代-3-甲氧基哌啶，接着和丙酮缩合生成3-甲氧基-2-（2-氧代丙叉基）哌啶，最后氢化得到目标产物2-丙酮基-3-甲氧基哌啶。本专利技术2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制备方法中所用到的原料均为大宗商品，廉价易得；所涉及到的反应都为经典反应，收率很高；生产条件温和，没有苛刻条件，操作简单，方便工业化实现。【专利说明】—种2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制备方法
本专利技术属于有机合成领域，尤其涉及。
技术介绍
常山酮(Halofuginone)是从药用植物常山中提取出来的一种生物碱，又名卤夫酮、海乐福精，是一种广谱高效杀虫药，对球虫子孢子、第I代裂殖体和第2代裂殖体均有明显抑杀作用，它对球虫生活周期的作用范围较大，使早期病变不继续发展，保持肠道正常吸收机能，从而对动物增重起良好的保证作用，因而在抗球虫效果上具有绝对的优势。常山酮与现有的其他抗球虫药无交叉抗药性；且由于常山酮的较强杀虫作用，使其不易产生抗药性，药效稳定不易减弱，药效作用不可逆。同时常山酮在组织中代谢很快，并随粪便排出体外，肉品中几乎没有药物残留，安全性较好，毒性小。与其它抗球虫剂相比，常山酮具有独到的优势。常山酮具有如下结构:【权利要求】1.，其特征在于，包含以下步骤: 1)2- 二甲氨基甲基-3-羟基吡啶的合成:3-羟基吡啶与0.44-1.0mo133%的二甲胺，0.38-0.84mol35%的甲醛和水混合，加热回流2_4小时，减压蒸馏收集12mmHg，110_120°C的馏分，即为2- 二甲氨基甲基-3-羟基吡啶； 2)2-二甲氨基甲基-3-甲氧基吡啶的合成:2_二甲氨基甲基-3-羟基吡啶与甲基化试剂在二氯甲烷中反应，反应温度为-10°C~40°C ;反应结束后加饱和碳酸氢钠水液洗至PH=7~8，干燥，过滤，蒸干溶剂得到2- 二甲氨基甲基-3-甲氧基吡啶；所述2- 二甲氨基甲基-3-羟基吡啶与甲基化试剂的摩尔比为1:1~3 ; 3)2- 二甲氨基甲基-3-甲氧基哌啶的合成:上述制得的2- 二甲氨基甲基-3-甲氧基吡啶溶解在甲醇中，加钯-碳催化剂，充氢气至压力为2.5~3MPa，维持温度在35°C~40°C反应；反应结束后泄压，温度降至室温后过滤除去催化剂，蒸掉溶剂，得到2-二甲氨基甲基-3-甲氧基哌啶；所述钯-碳催化剂的用量是2-二甲氨基甲基-3-甲氧基吡啶用量的0.3%wt ~0.8%wt ； 4)2-甲烯基-3-甲氧基哌啶的合成:将上述制得的2-二甲氨基甲基-3-甲氧基哌啶溶解在四氢呋喃中，在O°C~5°C滴加双氧水，TLC检测原料消失后，升温到30°C~35°C，继续检测至氧化中间体消失，然后减压，维持真空压力在1000~1200Pa蒸掉溶剂得粗品，再维持真空压力在250~280Pa蒸馏，收集65°C~70°C馏分，得到2-甲烯基-3-甲氧基哌啶；所述双氧水的摩尔量是2- 二甲氨基甲基-3-甲氧基吡啶的摩尔量的0.8~I倍； 5)2-氧代-3-甲氧基哌啶的合成:2-甲烯基-3-甲氧基哌啶与甲醇与水的混合溶剂混合，维持温度为-10°C~55°C通入臭氧，再加还原剂还原，蒸掉甲醇，加二氯甲烷萃取，干燥，过滤，蒸干溶剂得到2-氧代-3-甲氧基哌啶；所述混合溶剂中水与甲醇的体积比为1:1~5，2_甲烯基-3-甲氧基`哌啶与混合溶剂的质量体积比为1:6.3~20，所述还原剂为甲硫醚、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、三苯基膦或锡粉； 6)3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶的合成:将上述制得的2-氧代-3-甲氧基哌啶溶解在丙酮中，加一定量的水和碱，在20°C~40°C，TLC检测至原料消失；然后调节PH=8~8.5，减压蒸掉丙酮，分层，分去下层水相后，得到3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶；所述的丙酮的用量是2-氧代-3-甲氧基哌啶质量的8~10倍，水的用量是2-氧代-3-甲氧基哌唳用量的5%wt~8%wt ;碱的用量是2-氧代-3-甲氧基哌唳用量的0.2%wt~0.5%wt ； 7)2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的合成:将上述制得的3-甲氧基-2-(2-氧代丙叉基)哌啶溶解在甲醇中，加钯-碳催化剂，排空反应器中空气，充氢气至压力为2.5~3MPa，维持温度25V~30°C反应至原料消失；泄压，降至室温后，过滤除去催化剂，蒸掉溶剂，得到粗品；再在150~155Pa下收集112°C~118°C馏分，得到2-丙酮基-3-甲氧基哌啶；所述钯-碳催化剂的用量是3-甲氧基-2- (2-氧代丙叉基)哌啶用量的0.2%wt~0.5%wt02.根据权利要求1所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制备方法，其特征在于，步骤2中所述甲基化试剂为碳酸二甲酯、硫酸二甲酯或碘甲烷。3.根据权利要求1所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制备方法，其特征在于，步骤2中所述甲基化试剂为碳酸二甲酯或硫酸二甲酯。4.根据权利要求1所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制备方法，其特征在于，步骤2)中的反应温度为10°C~15°C。5.根据权利要求1所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制备方法，其特征在于，步骤5)中维持温度为0°C~5°C通入臭氧。6.根据权利要求1所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制备方法，其特征在于，步骤5)中所述混合溶剂中水与甲醇的体积比为1:3。7.根据权利要求1所述的2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制备方法，其特征在于，步骤5)中所述还原剂为亚硫酸钠或焦亚硫`酸钠。【文档编号】C07D211/42GK103664741SQ201310722439【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月24日 优先权日:2013年12月24日 【专利技术者】吴世林, 张贵东, 梁庭枝, 檀凯, 邸维龙 申请人:广州智特奇生物科技股份有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种2‑丙酮基‑3‑甲氧基哌啶的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：1）2‑二甲氨基甲基‑3‑羟基吡啶的合成：3‑羟基吡啶与0.44‑1.0mol33%的二甲胺，0.38‑0.84mol35%的甲醛和水混合，加热回流2‑4小时，减压蒸馏收集12mmHg，110‑120℃的馏分，即为2‑二甲氨基甲基‑3‑羟基吡啶；2）2‑二甲氨基甲基‑3‑甲氧基吡啶的合成：2‑二甲氨基甲基‑3‑羟基吡啶与甲基化试剂在二氯甲烷中反应，反应温度为‑10℃～40℃；反应结束后加饱和碳酸氢钠水液洗至PH=7～8，干燥，过滤，蒸干溶剂得到2‑二甲氨基甲基‑3‑甲氧基吡啶；所述2‑二甲氨基甲基‑3‑羟基吡啶与甲基化试剂的摩尔比为1:1～3；3）2‑二甲氨基甲基‑3‑甲氧基哌啶的合成：上述制得的2‑二甲氨基甲基‑3‑甲氧基吡啶溶解在甲醇中，加钯‑碳催化剂，充氢气至压力为2.5～3MPa，维持温度在35℃～40℃反应；反应结束后泄压，温度降至室温后过滤除去催化剂，蒸掉溶剂，得到2‑二甲氨基甲基‑3‑甲氧基哌啶；所述钯‑碳催化剂的用量是2‑二甲氨基甲基‑3‑甲氧基吡啶用量的0.3%wt～0.8%wt；4)2‑甲烯基‑3‑甲氧基哌啶的合成：将上述制得的2‑二甲氨基甲基‑3‑甲氧基哌啶溶解在四氢呋喃中，在0℃～5℃滴加双氧水，TLC检测原料消失后，升温到30℃～35℃，继续检测至氧化中间体消失，然后减压，维持真空压力在1000～1200Pa蒸掉溶剂得粗品，再维持真空压力在250～280Pa蒸馏，收集65℃～70℃馏分，得到2‑甲烯基‑3‑甲氧基哌啶；所述双氧水的摩尔量是2‑二甲氨基甲基‑3‑甲氧基吡啶的摩尔量的0.8～1倍；5）2‑氧代‑3‑甲氧基哌啶的合成：2‑甲烯基‑3‑甲氧基哌啶与甲醇与水的混合溶剂混合，维持温度为‑10℃～55℃通入臭氧，再加还原剂还原，蒸掉甲醇，加二氯甲烷萃取，干燥，过滤，蒸干溶剂得到2‑氧代‑3‑甲氧基哌啶；所述混合溶剂中水与甲醇的体积比为1:1～5，2‑甲烯基‑3‑甲氧基哌啶与混合溶剂的质量体 积比为1:6.3～20，所述还原剂为甲硫醚、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、三苯基膦或锡粉；6）3‑甲氧基‑2‑（2‑氧代丙叉基）哌啶的合成：将上述制得的2‑氧代‑3‑甲氧基哌啶溶解在丙酮中，加一定量的水和碱，在20℃～40℃，TLC检测至原料消失；然后调节PH=8～8.5，减压蒸掉丙酮，分层，分去下层水相后，得到3‑甲氧基‑2‑（2‑氧代丙叉基）哌啶；所述的丙酮的用量是2‑氧代‑3‑甲氧基哌啶质量的8～10倍，水的用量是2‑氧代‑3‑甲氧基哌啶用量的5%wt～8%wt；碱的用量是2‑氧代‑3‑甲氧基哌啶用量的0.2%wt～0.5%wt；7）2‑丙酮基‑3‑甲氧基哌啶的合成：将上述制得的3‑甲氧基‑2‑（2‑氧代丙叉基）哌啶溶解在甲醇中，加钯‑碳催化剂，排空反应器中空气，充氢气至压力为2.5～3MPa，维持温度25℃～30℃反应至原料消失；泄压，降至室温后，过滤除去催化剂，蒸掉溶剂，得到粗品；再在150～155Pa下收集112℃～118℃馏分，得到2‑丙酮基‑3‑甲氧基哌啶；所述钯‑碳催化剂的用量是3‑甲氧基‑2‑（2‑氧代丙叉基）哌啶用量的0.2%wt～0.5%wt。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：吴世林，张贵东，梁庭枝，檀凯，邸维龙，
申请(专利权)人：广州智特奇生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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