一种肠溶辅料及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种用于制备非包衣肠溶制剂、可替代现有肠溶药物制备过程中所需包衣操作的新型肠溶辅料。本辅料由蛋白质类物质（乳清蛋白、大豆蛋白、β清乳球蛋白或其他包含以上蛋白中一种及一种以上的混合物）经琥珀酰化改性而得，与药物通过混合压片的方式制备成肠溶制剂。与现有肠溶药物制备工艺不同，本发明专利技术无需对药物进行肠溶包衣，在酸性环境下，辅料可在药物外部形成凝胶层阻滞药物在胃中的释放，当药物到达肠道中性环境时凝胶层消失实现药物的肠溶释放从而代替传统的包衣过程，极大地简化了工艺流程、降低了肠溶药物制备的工艺难度。本发明专利技术广泛适用于非包衣肠溶药物的制备和开发。

【技术实现步骤摘要】
一种肠溶辅料及其应用
本专利技术属于医药
，涉及一种肠溶辅料及其应用，具体涉及一种能够代替传统肠溶药物制备中的肠溶衣从而实现肠溶的新辅料。
技术介绍
近年来许多研究表明生物可降解材料在药剂学的应用中表现出了广阔的前景，由于其具有良好的生物相容性，安全无毒等特点广泛应用于药物制剂领域当中，有人工合成的降解材料如聚酯类、聚氨基酸类等，同时也有大量的天然的可降解高分子材料广泛应用其中，如蛋白质类和多糖类等等。蛋白质作为生命的基础在自然界中广泛存在，许多蛋白质都具有廉价易得的特点，可广泛从乳制品加工行业等多种行业作为附属产物大量获得，其自身可在人体内自然降解并且于人体无食用安全问题，已经广泛的应用于食品加工行业。由于以上特点，蛋白质在食品加工工业中具有广泛的应用，但是天然蛋白由于其自身结构的原因通常功能性质较差，无法满足食品加工的需求，必须对其进行适度的改性，通常蛋白的酰化改性方法主要有四种:酶法、物理法、化学法和基因工程法。姜绍通，唐文婷，潘丽军等在《小麦面筋蛋白琥珀酰化修饰研究》中采用琥珀酸酐对小麦面筋蛋白进行改性修饰系统研究了酰化改性对蛋白的溶解性、乳化性、起泡性和泡沫稳定性等功能特性的影响，姚玉静、杨晓泉、唐传核在《酰化对大豆分离蛋白凝胶性质的影响》中研究了琥珀酰化及乙酰化对大豆蛋白改性后对其凝胶性质的影响。在Caillard，R.等人的 Design and evaluation of succinylated soy protein tablets as delayeddrug delivery systems中提到了经琥拍酰化后的大豆蛋白可以在胃液条件下形成凝胶层从而延迟药物在胃中的释放，并在Protein based tablets as reversible gellingsystems for delayed release applications进一步发现具有相似改性效果的β -乳球蛋白并针对其在不同PH环境下结构的变化进行了研究，提出了经琥珀酰化后的β-乳球蛋白在酸性和中性环境中产生可逆凝胶层的机理，为改性蛋白在药物制剂当中的应用提供了一种新的思路，但是文章主要以与所研究蛋白具有特异结合性的脂溶性维生素作为模型药物进行定性考察，并不具备实用的代表性和广泛性，也未针对在应用酰化蛋白辅料的过程中，存在的如辅料蛋白的合理酰化程度、药物的不同溶解性对辅料实现其肠溶释放效果的影响、不同药物与辅料之间比例特点及制备过程中需与其他辅料联合使用等实际问题进行研究。传统的肠溶药物的制备工艺相对复杂且对人员的技术和经验要求较高，需要对包衣之前和之后的固体制剂在药典规定的条件下分别进行释放度考察，即要先通过处方筛选进、制备出符合相关要求的素片或微丸等未包衣药物，在此基础上再进行包衣处方的筛选，此外还要考察隔离层及肠溶包衣层与片芯之间存在的相互影响，需根据影响情况不断的对包衣处方及工艺进行调整和控制，对技术、研发时间、相应设备均具有较高的要求。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种肠溶辅料，该辅料的结构特点是:在胃酸条件下产生阻滞凝胶层包裹药物延缓药物的释放，当药物到达肠道中性环境时阻滞凝胶层消失，药物开始释放。可以作为一种药用肠溶辅料不需要包衣即可以达到肠溶的效果。使肠溶制剂的制备简单可行，且降低了成本。本专利技术通过对可食用蛋白类物质(乳清蛋白、大豆蛋白、β -乳球蛋白或其他包含以上蛋白中一种及一种以上混合物)进行琥珀酰化改性成为肠溶新辅料来实现的。本专利技术的肠溶辅料通过如下方法制备: 维持温度35°C _60°C条件下，将蛋白溶于水中，溶解过程始终保持溶液PH在7.5-11.0之间，待完全溶解后向溶液中逐量加入丁二酸酐，继续保持溶液PH在7.5-11.0之间，以邻苯二甲醛法测定蛋白酰化程度，获得目标酰化程度68%~100%的蛋白即可停止加入，将酰化完成的蛋白溶液进行透析，透析后溶液加入冻干保护剂对蛋白溶液进行冻干，即得。所述的蛋白可为β-乳球蛋白、乳清蛋白、大豆蛋白或其他包含以上蛋白中一种及一种以上的混合物。本辅料实现药物肠溶释放效果的能力随蛋白琥珀酰化程度的提高而呈非线性增长，当蛋白酰化程度达到68%时，所得改性蛋白可以作为肠溶辅料应用于制备非包衣肠溶药物，满足酸中2小时释放量低于10%及ΡΗ6.8条件下45分钟释放量不低于75%的药典规定。当蛋白酰化程度到达779^100%之间时，辅料延缓药物酸中释放的能力随酰化程度的提高无明显增长，药物酸中释放量趋于平稳。可见，当蛋白酰化程度68%~100%时，所制备的辅料可以代替肠溶包衣应用于需要制备肠溶药物的组方中，从而实现药物的肠溶性质。考虑实际应用和节约成本，其酰化程度为68%_77%。本专利技术的辅料在肠道中性环境下凝胶层溶蚀消失、实现药物肠道释放的效果则不受蛋白改性程度的明显影响。本专利技术的辅料可作为唯一辅料或与其他辅料联合使用制备肠溶药物。本专利技术的辅料无论单独使用或与其他辅料联合使用制备肠溶制剂，在制剂中的用量为 52%- 99%，优选 61%- 87%。所述的其他辅料选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、预交化淀粉、乳糖、淀粉、糊精、甘露醇、硬脂酸镁中的一种或一种以上混合物。本辅料所述的适用药物包括水溶性或脂溶性等各类具有不同溶解性的、需开发成肠溶剂型的药物。如:阿司匹林、盐酸二甲双胍、双氯芬酸钠。本专利技术提供了一种可以替代现有肠溶药物制备过程中所必须进行肠溶包衣操作、用于制备非包衣肠溶药物的新辅料。与现有的肠溶药物制备方式不同，本专利技术无需外包肠溶衣，仅通过辅料在胃酸环境下形成阻滞凝胶层延迟药物释放而在肠道中性环境下阻滞凝胶层消失的结构特点代替传统的肠溶包衣层，极大地简化了工艺流程、降低了肠溶片工艺难度。通过体外释放实验证明本专利技术完全符合中国药典对肠溶制剂的释放度规定，本专利技术广泛适用于非包衣肠溶药物的制备和开发。【附图说明】图1是本专利技术实施例2在0.lmol/1盐酸溶液条件下4小时的溶出曲线； 图2是本专利技术实施例2的体外溶出曲线； 图3是实施例2的市售品体外溶出曲线。 【具体实施方式】本专利技术所描述的辅料是通过对可食用蛋白类物质如乳清蛋白、大豆蛋白、β -乳球蛋白或包含以上三种蛋白中一种及一种以上的混合物进行琥珀酰化来实现的。在蛋白改性过程当中，需将丁二酸酐在ΡΗ7.5-11.0条件下不断加入到蛋白溶液当中进行琥珀酰化，采用邻苯二甲醛法检测酰化程度，最后所得作为辅料的蛋白酰化程度不低于68%。酰化后的蛋白溶液需采用IKDA的透析袋在4°C下透析8_16个小时，后经冻干24小时即得本辅料。本专利技术辅料可作为唯一辅料与药物采用粉末直压或干法制粒的方式完成肠溶制剂的制备。在肠溶药物制备过程中，可在药物与其他辅料通过干法或湿法制粒完成后，再与本辅料进行混合后压片完成制备。所选用的其他辅料包括微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、预交化淀粉、乳糖、淀粉、糊精、甘露醇、硬脂酸镁中的一种或一种以上混合物。所选辅料量视主药自身的性质决定，如水溶性好的药物则辅料量相对较大。以下通过具体的例子对本专利技术做本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种肠溶辅料，其特征在于：由蛋白类物质经琥珀酸酐酰化改性制备，其蛋白酰化程度为68%～100%。

【技术特征摘要】
1.一种肠溶辅料，其特征在于:由蛋白类物质经琥珀酸酐酰化改性制备，其蛋白酰化程度为68%~100%。2.根据权利要求1所述的肠溶辅料，其特征在于，蛋白酰化程度为68%~77%。3.根据权利要求1所述的肠溶辅料，其特征在于:所述的蛋白类物质为β_ 乳球蛋白、乳清蛋白、大豆蛋白或其他包含以上蛋白中一种及一种以上的混合物。4.根据权利要求1所述的肠溶辅料的制备方法，其特征在于，维持温度35V-60°C条件下，将蛋白溶于水中，溶解过程始终保持溶液PH在7.5-11.0之间，待完全溶解后向溶液中逐量加入丁二酸酐，继续保持溶液PH在7.5-11.0之间，以邻苯二甲醛法测定蛋白酰化程度，获得目标酰化程度68%~10...

【专利技术属性】
技术研发人员：王淑君，陈浩宇，王楠，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：