用于治疗神经外伤的方法技术

本发明专利技术涉及一种用于预防或治疗神经外伤、外伤性脑损伤、大脑性瘫痪和脊髓损伤的组合物，其包含：i）尿苷和胞苷或其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种；ii）包含二十二碳六烯酸（22:6；DHA）、二十碳五烯酸（20:5；EPA）和二十二碳五烯酸（22:5；DPA）或其酯中的至少一种的脂质级分，其中按所有脂肪酸的重量计，所述脂质级分包含低于2重量%的α-亚麻酸（ALA）；iii）胆碱或者其盐或酯。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗神经外伤的方法
本专利技术属于医疗营养物领域，更具体地涉及一种用于治疗神经外伤例如脊髓损伤（SCI）和大脑性瘫痪（CP）的组合物。
技术介绍
在过去的十年中，尿苷、胆碱和ω-3脂肪酸例如DHA作为治疗认知功能障碍和年龄相关的记忆缺陷（AAMI）的活性组分已经引起了关注。这些化合物是膜磷脂合成的限速前体。WO2007/089703（MassachusettsInstituteofTechnology）公开了尿苷用于治疗AAMI、海马功能障碍、记忆障碍和脑损伤，包括一种含有尿苷的组合物。在一个实施方案中，所述含尿苷的组合物具有脂质级分，所述脂质级分包含二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸或其组合。除鱼油外，没有指定所述脂肪级分。在一个实施方案中，该出版物公开了一种包含UMP、胆碱、鱼油、碳水化合物和乳蛋白的组合物，但没有将其与具体神经障碍联系起来。WO2009/059306（MassachusettsInstituteofTechnology）提供了一种使用磁共振成像（MRI）评估受试者对尿苷饮食补充方案的顺应性的方法。饮食补充还可包括胆碱和ω-3脂肪酸例如DHA。该出版物涉及测量脑胞苷水平，但其本身没有提供任何疗法。WO2009/002165（N.V.Nutricia）公开了一种用于改善脑功能的脂质级分。重点在于神经障碍例如阿尔茨海默病和认知功能下降，在这种情况下所述组合物还可包含UMP。所述脂质组合物包括特定比例的中链脂肪酸己酸和辛酸，并且还包含DHA和EPA。每100g脂肪酸中应该存在多于0.4g的α-亚麻酸。另外，该出版物教导了C6:0+C7:0+C8:0脂肪酸的总和与C9:0+C10:0的总和之比为至少2.5:1。WO2007/073178（N.V.Nutricia）公开了一种用于治疗神经障碍，改善神经细胞功能，减少斑块形成，治疗神经病并改善神经系统功能的组合物，其包含a）DHA、DPA和/或EPA，和b）提供半胱氨酸和/或牛磺酸的蛋白质级分，以及c）包含锰和钼中的至少一种的矿物质级分。尿苷和胆碱被列为其他组分。对患有轻度阿尔茨海默病的人进行的临床试验中研究了含有DHA/EPA、尿苷、胆碱、磷脂和维生素B、C和E的混合物的医疗食物（例如上述WO2007/073178中公开的医疗食物）对认知功能的作用。其结果报道于Scheltensetal.,Alzheimer‘s&Dementia6(2010),1-10中。注意到了延迟口头回忆任务中的显著改善。在现有技术中开发医疗营养物以预防和治疗痴呆综合征以及与其相关的认知功能障碍时，较少关注另一类神经障碍，即由神经外伤引起的那些。神经外伤包括脑或脊髓的外伤性损伤。神经外伤每年造成数千的死亡和破坏性的不可逆的悲剧。因为其折磨着许多原本会完全健康的年轻人，由其破坏造成的工作时间损失（productiveyearslost）尤其高。虽然这些神经障碍具有许多在痴呆综合征中也观察到的神经变性机制的内在概念，但是存在与目标患者群相关的具体问题。要解决的问题与患有SCI、CP或神经外伤的患者的能力以及对改善损伤后受损神经组织的功能恢复的临床需要有关。所述患者可能难于适当地进食营养产品（由于进食所需的肌肉部分麻痹），并且许多受SCI或神经外伤的症状折磨的患者会经受容量限制（volumerestriction）、食欲缺乏和味觉扰乱。对于这些患者还有一个问题就是他们的日常生活活动（例如他们使用浴室的能力）受到限制。因此本专利技术的目的是解决这些问题中的至少一个，优选同时解决这些问题中的至少2个或甚至3个。应注意的是，仅仅从本领域中教导的用于治疗AD患者的营养组合物中除去（营养）成分可产生低容量剂型，但不幸的是这是以神经变性作用为代价。减少活性成分的量来满足容量标准是欠佳的。因此本领域寻求其他解决方案。
技术实现思路
本专利技术人已经观察到，给予一种产品后，由外力引起神经损伤之后的神经存活增加（图2），所述产品包含（i）尿苷和胞苷或者其盐、磷酸酯（phosphate）、酰基衍生物或酯中的一种或多种，（ii）包含二十二碳六烯酸（22:6；DHA）、二十碳五烯酸（20:5；EPA）和二十二碳五烯酸（22:5；DPA）或者它们的酯中的至少一种的脂质级分，其中按所有脂肪酸的重量计，所述脂质级分包含低于2重量%的α-亚麻酸（ALA），（iii）胆碱或者其盐或酯。这与特征为神经元死亡和欠佳神经元存活的病症尤其相关。这样的病症包括神经外伤、外伤性脑损伤、脊髓损伤、大脑性瘫痪或其他造成对大脑的损伤的机械事件如手术措施，例如在脑肿瘤手术后发生的那些。Basso、Beattie和Bresnahan（BBB）旷场运动试验是本领域推崇的模型，其被提倡作为研究脊髓损伤结果的工具并被用于证明所述发现。还观察到，使用本专利技术的组合物时，在由外力引起神经损伤之后，损伤位点的巨噬细胞募集显著减少。已公知，巨噬细胞由于组织损伤而被募集并参与炎症反应和免疫反应。因此较低程度的募集与存在较低程度的组织损伤和炎症有关。参考所附的图4。可以通过考虑经历神经组织损伤的哺乳动物的所述神经组织受影响区域中少突胶质细胞的量来证明在将本专利技术的组合物给予所述哺乳动物后炎症程度较低。如所附图6中所示，使用本专利技术的组合物后，这似乎显著增加。因此本专利技术的组合物可以用于治疗受到损伤或损害的神经组织（优选脑组织或部分脊髓）的炎性病症。对神经组织的损害可以是由施加到所述组织的机械力造成的，例如在争斗中、在分娩中或者由于事故导致。所述结果是令人惊奇的，尤其是当注意到本领域教导的尿苷、DHA和胆碱的组合对治疗痴呆的效果有限时。该结论可以从图1得出。在每种情况中，在以对照“BBB评分”校正之后，可比较图1和图2的结果。从所附的结果还可以推断，如本领域教导的用半胱氨酸-牛磺酸来源和另外的具有Mn或Mo的矿物质级分来进行的强化（fortification），对于治疗神经外伤/SCI/CP的用途来说不是必须的。附图说明图1示出了在7周时间内对照（方块）、UMP饮食（空心圆圈）、DHA饮食（三角）和UMP+DHA饮食（实心圆圈）的BBB评分（SCI后的运动恢复）。没有观察到显著差异。图2示出了在9周时间内对照（方块）和“本专利技术饮食”（三角）的BBB评分（SCI后的运动恢复）。图3示出了在损伤后第9周时，对照和“本专利技术饮食”的损伤后神经存活。图4示出了在脊髓区域的背侧角（dorsalhorn）（左）和腹侧角（ventralhorn）（右）处测量的对照和“本专利技术饮食”的炎症反应。图5示出了SCI和所述饮食对IBA-I和ED1免疫反应性的作用，用IBA1和ED1标记动物中的巨噬细胞和小胶质细胞，所述动物用对照和“本专利技术饮食”饲养然后在损伤后第9周处死。与对照动物相比，在“本专利技术饮食”动物中IBA1和ED1免疫反应性似乎较低（对于IBA1免疫反应性，B对比A；对于ED1免疫反应性，D和F对比C和E）。定量分析确认了，与对照相比，在“本专利技术饮食”动物中DH=背侧角和VH=腹侧角中的IBA1免疫反应性显著降低（*p<0.05）。图6示出了对照和“本专利技术饮食”的少突胶质细胞反应。优选实施方案列表根据一个实施方案，所述用于预防或治疗神经外伤、外伤性本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合物，所述组合物包含：i）尿苷和胞苷或者其盐、磷酸酯、酰基衍生物或酯中的一种或多种；ii）包含二十二碳六烯酸（22:6；DHA）、二十碳五烯酸（20:5；EPA）和二十二碳五烯酸（22:5；DPA）或者它们的酯中的至少一种的脂质级分，其中按所有脂肪酸的重量计，所述脂质级分包含低于2重量%的α?亚麻酸（ALA）；iii）胆碱或者其盐或酯；用于预防或治疗神经外伤、外伤性脑损伤、大脑性瘫痪和脊髓损伤。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.03.14 NL PCT/NL2011/0501761.一种组合物用于制备预防或治疗脊髓损伤的产品的用途，所述组合物包含：i)尿苷和胞苷或者其盐、或酯中的一种或多种；ii)包含二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或者它们的酯中的至少一种的脂质级分，其中按所有脂肪酸的重量计，所述脂质级分包含低于2重量％的α-亚麻酸(ALA)；iii)胆碱或者其盐或酯；所述组合物还包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9，或其等价物的至少一种复合维生素B。2.权利要求1的用途，其中所述尿苷和胞苷的盐是磷酸尿苷和磷酸胞苷。3.权利要求1的组合物用于制备预防或治疗脊髓损伤中的神经元死亡和欠佳神经元存活的产品的用途。4.权利要求2的组合物用于制备预防或治疗脊髓损伤中的神经元死亡和欠佳神经元存活的产品的用途。5.权利要求1-4中任一项的用途，所述脂质级分包含中链脂肪酸(MCT)，其中MCTC6:0+C7:0+C8:0的总和与C9:0和C10:0的总和之比低于2:1。6.权利要求1-4中任一项的用途，按总脂肪酸计，所述脂质级分包含低于2重量％的脂肪酸，所述脂肪酸具有少于14个碳原子。7.权利要求1-4中任一项的用途，所述组合物还包含总量低于25mg的半胱氨酸和牛磺酸/100ml所述组合物。8.权利要求1-4中任一项的用途，所述组合物还包含亚油酸(LA)，其存在的量为低于15g/100g脂肪酸。9.权利要求1-4中任一项的用途，所述组合物包含维生素B6、B9和B12。10.权利要求1-4中任一项的用途，所述脂质级分包含每天9-300mg/100kJ的DHA+EPA+DPA。11.权利要求1-4中任一项的用途，所述脂质级分包含每天9-300mg/100kJDHA+EPA。12.权利要求1-4中任...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·C·德维尔德，J·W·C·西杰本，P·J·G·H·坎普伊斯，R·J·J·哈格曼，
申请(专利权)人：N·V·努特里奇亚，
类型：
国别省市：