作为离子通道调节剂的吗啉-螺环哌啶酰胺制造技术

本发明专利技术涉及用作离子通道抑制剂的吗啉螺环哌啶酰胺化合物。本发明专利技术还提供包括本发明专利技术的化合物的可药用组合物及使用该组合物治疗各种病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为离子通道调节剂的吗啉-螺环哌啶酰胺相关申请的交叉引用本申请要求2011年3月14日提交的美国临时专利申请序号61/452,538、和2011年12月7日提交的美国临时专利申请序号61/567,809的优先权，将所有申请的全部内容并入本文作为参考。
本专利技术涉及用作离子通道抑制剂的化合物。本专利技术还提供包含本专利技术化合物的可药用组合物，及使用该组合物治疗多种病症的方法。专利技术背景疼痛是一种保护机制，其使得健康动物避免组织损伤和防止受伤组织的进一步损伤。但是，在许多情况中，疼痛持续至不再有用，或者患者将受益于疼痛抑制。据认为电压-门控钠通道在疼痛信号传导中起关键作用。该信念是基于这些通道在正常生理学中的已知作用，由钠通道基因突变所引起的病理学状态，在疾病动物模型中的临床前作用，以及已知钠通道调节剂的临床有用性(Cummins,T.R.,Sheets,P.L.,andWaxman,S.G.,Therolesofsodiumchannelsinnociception:Implicationsformechanismsofpain.Pain131(3),243(2007);England,S.,Voltage-gatedsodiumchannels:thesearchforsubtype-selectiveanalgesics.ExpertOpinInvestigDrugs17(12),1849(2008);Krafte,D.S.andBannon,A.W.,Sodiumchannelsandnociception:recentconceptsandtherapeuticopportunities.CurrOpinPharmacol8(1),50(2008))。电压-门控钠通道(NaV)是电信号传导的关键生物学介质。NaV是许多可兴奋细胞类型(例如神经元、骨胳肌细胞、心肌细胞)的动作电位的快速上升行程的主要介质，且因此是那些细胞中信号传导起始的关键(Hille,Bertil,IonChannelsofExcitableMembranes,第三版(SinauerAssociates,Inc.,Sunderland,MA,2001))。由于NaV在神经元信号传导的起始和传播中所起的作用，因此降低NaV电流的拮抗剂可以防止或减少神经信号传导。因此，NaV通道很可能被认为病理学状况的靶点，其中预测降低兴奋性可减轻临床症状，比如疼痛、癫痫和一些心律失常病(Chahine,M.,Chatelier,A.,Babich,O.,andKrupp,J.J.,Voltage-gatedsodiumchannelsinneurologicaldisorders.CNSNeurolDisordDrugTargets7(2),144(2008))。NaV形成电压门控离子通道超家族的子家族，且包含9种同工型，称为NaV1.1-NaV1.9。该9种同工型的组织定位极大地不同。NaV1.4是骨骼肌的主要钠通道，且NaV1.5是心肌细胞的主要钠通道。NaV1.7、1.8和1.9主要位于周围神经系统，而NaV1.1、1.2、1.3和1.6是在中枢神经细胞和周围神经系统中所见的神经元通道。九种同工型的功能行为相似，但是其电压依赖性和动力学行为的特异性不同(Catterall,W.A.,Goldin,A.L.,andWaxman,S.G.,InternationalUnionofPharmacology.XLVII.Nomenclatureandstructure-functionrelationshipsofvoltage-gatedsodiumchannels.PharmacolRev57(4),397(2005))。NaV通道已经被确定为一些临床有用的减轻疼痛的药剂的主要靶标(Cummins,T.R.,Sheets,P.L.,andWaxman,S.G.,Therolesofsodiumchannelsinnociception:Implicationsformechanismsofpain.Pain131(3),243(2007))。局部麻醉药物比如利多卡因通过抑制NaV通道阻断疼痛。这些化合物提供良好的局部疼痛减轻，但具有消除正常急性疼痛和感觉输入的缺点。全身给药这些化合物引起剂量限制性副作用，其一般归因于CNS中神经通道的阻断(恶心、镇静、意识错乱、共济失调)。也可以发生心脏副作用，并且实际上这些化合物也用作1类抗心律不齐药，推测可能是由于心脏中NaV1.5通道受到阻断。已经证实有效减轻疼痛的其它化合物也表明通过钠通道阻断起作用，包括卡马西平、拉莫三嗪和三环抗抑郁药(Soderpalm,B.,Anticonvulsants:aspectsoftheirmechanismsofaction.EurJPain6SupplA,3(2002);Wang,G.K.,Mitchell,J.,andWang,S.Y.,BlockofpersistentlateNa+currentsbyantidepressantsertralineandparoxetine.JMembrBiol222(2),79(2008))。这些化合物同样类似于使用局部麻醉剂所看到的副作用而剂量受限。预期仅仅特异性阻断对于伤害感受很重要的同工型的拮抗剂具有增加的功效，因为由阻断脱靶(off-target)通道引起的副作用的减少应该能够实现较高剂量给药，且因此更完全地阻断靶通道同工型。已经特别地指出四种NaV同工型，NaV1.3、1.7、1.8和1.9是可能的疼痛靶点。在人类和啮齿类动物中，NaV1.3通常仅仅存在于在发育早期的背根神经节(DRG)的疼痛感觉神经元中，且在出生后不久丧失。然而，已经发现损坏神经的损伤导致NaV1.3通道返回DRG神经元中，并且这可有助于由于神经损伤(神经性疼痛)引起的各种慢性疼痛病症的异常疼痛信号传导。这些数据已提示NaV1.3的药物阻断可能是神经性疼痛的有效治疗。与该观点相反，在神经性疼痛的小鼠模型中，对小鼠中NaV1.3的全面基因剔除不会阻止异常性疼痛的发展(Nassar,M.A.等人,NerveinjuryinducesrobustallodyniaandectopicdischargesinNaV1.3nullmutantmice.MolPain2,33(2006))。其它通道的补偿变化是否允许NaV1.3剔除小鼠的正常神经性疼痛仍然未知，但是已经报道了NaV1.1的剔除会导致NaV1.3的急剧上调。NaV1.3剔除的反作用可以解释这些结果。NaV1.7、1.8和1.9在DRG神经元中高度表达，包括轴突构成C-纤维和Aδ神经纤维的神经元，所述C-纤维和Aδ神经纤维被认为载有来自伤害感受未端至中枢神经的大部分疼痛信号。类似于NaV1.3，在神经损伤之后NaV1.7的表达增加，且可造成神经性疼痛状况。NaV1.7、1.8和1.9在伤害感受器中的定位导致减少穿过这些通道的钠电流可能减轻疼痛的假设。实际上，减少这些通道的水平的特定介入已在疼痛动物模型中证实有效。通过多种不同技术特定地减少啮齿类动物中NaV1.7会导致模型动物中可观察疼本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物：或其可药用盐，其中，每次出现时独立地：R1为C1?C6烷基、C1?C6氟代烷基、C3?C8环烷基、卤素、NR8SO2R8、SO2R8、SR8、SOR8、NR8COR8、NR8CO2R8、CN、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、任选取代的杂环烷基、苯基、杂芳基或直链、支链或环状(C1?C8)?R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代，或者两个R1结合在一起形成氧代基团；R2为H、C1?C6烷基、C1?C6氟代烷基、任选取代的环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基、COR8、CO2R8、CON(R8)2、CF3、CHF2、或直链、支链或环状(C1?C8)?R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；R3为C1?C6烷基或卤素；R8为H、C1?C6烷基或C3?C8环烷基、直链、支链或环状(C1?C8)?R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR替代，或者2个R8与其连接的原子结合在一起形成环；R9为H、CF3、CHF2、CH2F、CO2R、OH、任选取代的芳基、杂芳基、C3?C8环烷基、杂环烷基、N(R)2、NRCOR、CON(R)2、CN或SO2R；R为H、C1?C6烷基、任选取代的芳基、杂芳基、C3?C8环烷基或杂 环烷基；A为任选取代的芳基、杂芳基或杂环；n为0至4的整数，包括端值；和o为0至4的整数，包括端值。FDA0000397025260000011.jpg...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.03.14 US 61/452,538;2011.12.07 US 61/567,8091.式I的化合物：或其可药用盐，其中，每次出现时独立地：R1为C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C8环烷基、卤素、NR8SO2R8、SO2R8、SR8、SOR8、NR8COR8、NR8CO2R8、CN、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、任选取代的杂环烷基、苯基、杂芳基或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；R2为H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、任选取代的环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基、COR8、CO2R8、CON(R8)2、CF3、CHF2、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；R3为C1-C6烷基或卤素；R8为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基、直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR替代，或者2个R8与其连接的原子结合在一起形成环；R9为H、CF3、CHF2、CH2F、CO2R、OH、任选取代的芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、杂环烷基或CN；R为H或C1-C6烷基；A为其中：R4为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CHF2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；R5为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、卤素、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；R6为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CN、OH、OR8、N(R8)2、NR8SO2R8、SO2R8、SOR8、SR8、CO2R8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、OCF3、OCHF2、R9、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、杂芳基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；n为0至4的整数，包括端值；和o为0至4的整数，包括端值；其中“任选取代”是指所定义的基团任选地被一个或多个下述取代基取代：卤素、氰基、氧代烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基；其中“任选取代”在定义“芳基基团”的情况下指芳基基团还任选地被一个或多个烷氧基取代；其中“杂环烷基”是指具有3至7个环成员的单环环系，其中一个或多个环原子为独立地选自氧、硫、氮或磷的杂原子；其中“芳基”是指有3至7个环碳原子的单环环系；其中“杂芳基”是指有3至7个环碳原子的单环环系，该系统包含一个或多个独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子；和其中“烷基”是指C1-C6烷基。2.权利要求1的化合物，其中R1为苯基、杂芳基、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N或NR8替代。3.权利要求1的化合物，其中R1为F或苯基、吡啶基、噁唑、噻唑、吡唑、噁二唑、CH2OCH3、CH2F、CH2OCH(CH3)2、CH2OCHF2、CH3、CH2CH3、CH2OH、C(CH3)2OH、CH2CH2OH、CH2OCH2CH3、CH(CH2)2、4.权利要求1的化合物，其中R2为H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、CF3、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N或NR8替代。5.权利要求1的化合物，其中R2为H、CH2CHF2、CH2CF3、CH(CH3)CH2F、CH2CH(CH3)2、CH3、CH2CH3、tBu、CH2CN、CH(CH3)2、CH2C(CH3)2OH、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2OH、C(O)CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、CH(CH3)CH2F、CH2CH(CH3)2、CH(CH2CH3)2、CH2C(CH3)2OH、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2OH、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CH(CH3)2、CH2CF2CH3、CH2CCCH3、CH2C(O)tBu、CH2CH2OCH3、CH2OCH3、CH2C(O)CH3、CH2C(O)OCH3、CH2CH2OCH2CH2CH3、CH2CCCH2CH3、CH2CH2OCH2CH3、CH2CH2SCH3、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH(CH2CH3)2、正丁基、正丙基、6.权利要求1的化合物，其中n为0、1、2或3。7.权利要求1的化合物，其中n为1或2。8.权利要求1的化合物，其中n为1。9.权利要求1的化合物，其中o为0或1。10.权利要求1的化合物，其中o为0。11.权利要求1的化合物，其中R4为H、C1-C6烷基、卤素或OCHF2。12.权利要求1的化合物，其中R4为H、F、CH3或OCHF2。13.权利要求1的化合物，其中R5为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CF3、CN、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N或NR8替代。14.权利要求1的化合物，其中R5为H、CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、F、Cl、CF3、CN或CH2OH。15.权利要求1的化合物，其中R6为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、SO2R8、SO2N(R8)2、R9、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、S、SO、SO2、N或NR8替代。16.权利要求1的化合物，其中R6为H、CH2OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2CH2CH(CH3)2、OtBu、tBu、OCH(CH3)2、OCH2C(CH3)2OCH3、CH(OH)CH(CH3)2、C(OH)(CH2CH3)2、OCH2C(CH3)2OH、C(CH3)2OH、OCH2CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、CCCH2OCH3、SO2CH3、SO2CH2CH(CH3)2、SO2CH(CH3)2、SO2CH2CH3、SO2C(CH3)3、CON(CH2CH3)2、C(CH3)2CO2CH3、17.权利要求1的化合物，其中为：18.权利要求1的化合物，其中R4为H或C1-C6烷基。19.权利要求1的化合物，其中R4为H。20.权利要求1的化合物，其中R5为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。21.权利要求1的化合物，其中R5为H、CH3或OCH3。22.权利要求1的化合物，其中R6为H、CN、C1-C6烷氧基或CF3。23.权利要求1的化合物，其中R6为H、CN、OCH3或CF3。24.化合物，其具有式IA：其中：R2为H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、任选取代的环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；R5为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟代烷基、卤素、CF3、OCF3、OCHF2、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；R6为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、SO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、杂环烷基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代；R7为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、卤素、CN、OH、OR8、N(R8)2、CF3、OCF3或OCHF2；p为0至3的整数，包括端值；和其中R8、R9、“任选取代”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”和“烷基”如权利要求1中所定义。25.权利要求24的化合物，其中R2为C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代。26.权利要求24的化合物，其中R2为CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CHF2、CH2CF3、CH(CH3)CH2F、CH2CN、CH2CH2OH、CH2C(CH3)2OH、COCH2CH3或COCH(CH3)2。27.权利要求24的化合物，其中R5为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟代烷基、卤素、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代。28.权利要求24的化合物，其中R5为H、CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、Cl、F或CH2OH。29.权利要求24的化合物，其中R6为H、C1-C6烷氧基、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多三个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、N、CF2或NR8替代。30.权利要求24的化合物，其中R6为H、CH2OH、OCH2CH3、OtBu、OCH(CH3)2、OCH2C(CH3)2OCH3、CH(OH)CH(CH3)2、OCH2C(CH3)2OH、C(CH3)2OH、OCH2CH2OCH3、OCH2CH2OH、OCH2CH2CH2OH、CCCH2OCH3、SO2CH3、SO2CH2CH(CH3)2、SO2CH(CH3)2、SO2CH2CH3、SO2C(CH3)3、CON(CH2CH3)2、C(CH3)2CO2CH3、31.权利要求24的化合物，其中R7为卤素。32.权利要求24的化合物，其中R...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·S·哈德尔达鲁阿，H·M·宾驰，M·P·丹尼诺，L·T·D·范宁，B·A·弗里曼，P·D·J·格鲁滕休斯，N·希尔格拉夫，P·乔什，E·A·卡莱勒，J·蓬蒂洛，A·希尔利纳，U·J·谢斯，D·J·赫雷，V·阿鲁姆加姆，M·T·米勒，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：
国别省市：