不透射线的栓塞颗粒制造技术

本发明专利技术公开了不透射线的颗粒状物质，其包含SiO2、TiO2、La2O3、Na2O和MgO中的一种或多种并且可用于栓塞术中，其任选地包括体内释放的治疗组分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】不透射线的栓塞颗粒专利技术人：DanielBoyd、SharonKehoe和RobertJ.Abraham相关申请的交叉引用本申请要求2012年1月28日提交的美国临时申请61／437,566的权益，其全文出于全部目的特此以引用的方式并入本文。
本专利技术涉及不透射线的并适于实施栓塞术的颗粒状物质。
技术介绍
介入放射科医生经常使用聚合物颗粒来在多血管性肿瘤(诸如子宫平滑肌瘤)和血管异常(诸如血管畸形)的治疗(但不限于此)中选择性地闭塞血管。然而，当前工艺水平的颗粒受到大量缺陷的困扰，这些缺陷限制了这些产品的市场渗透。所述缺陷包括所述粒子并非不透射线的。因此，临床医生不能以放射显影方法来监测颗粒的放置。结果导致不能检测到栓塞术的并发问题，诸如具有非靶栓塞和透过栓塞的回流。对于这一问题的现行措施包括将所述颗粒在包括有放射显影可见的造影剂的介质中扩散。但是，这导致了其自身的并发问题。接触造影剂的患者中约百分之七发生造影剂肾病。造影剂肾病特征在于急性肾损伤，其可导致肾衰竭。暴露于造影剂是医源性肾衰竭的第三常见的原因。另外，目前使用的颗粒的降解无法控制。选择非可降解的或具有不同程度的可降解性的颗粒的能力使得对可用于栓塞术的各种病灶具有更多的治疗选择。随时间降解的颗粒的使用可允许在受治疗的病变消失后闭塞血管的血管再通，从而导致向正常组织的血流的恢复。这在诸如治疗胃肠出血的情况下应当是所期望的。在其它情况下，非可降解颗粒的使用防止了其下的血管发生血管再通。这在诸如血管畸形这样的血管病变中是所期望的。因此，所需要的是改进的栓塞颗粒，其限制了用于放射显影成像的造影剂的添加并且其降解可受到控制。
技术实现思路
提供了包含TiO2、La2O3、Na2O和MgO或SrO中的一种或多种的颗粒状物质。在一个实施例中，所述颗粒状物质包含：0.4-0.7摩尔分数的SiO2；0.04-0.7摩尔分数的TiO2；0.04-0.5摩尔分数的La2O3；0.03-0.3摩尔分数的MgO；和0.03-0.3摩尔分数的Na2O。在一个实施方式中，MgO以0.05至0.2摩尔分数存在。所述颗粒状物质可任选地包含SrO。当包括SrO时，MgO和SrO总共可以以0.05-0.3摩尔分数存在。或者，MgO和SrO总共以0.05-0.2摩尔分数存在。La203可以以0.04至0.4摩尔分数或0.04至0.3摩尔分数存在。TiO2可以以0.04至0.3摩尔分数或0.04至0.2摩尔分数存在。SiO2可以以0.4-0.6摩尔分数或0.4-0.5摩尔分数存在。Na2O可以以0.03-0.2摩尔分数或0.03-0.15摩尔分数存在。在某些方面，所述颗粒状物质是不透射线的。在某些方面，所述颗粒状物质是生物相容的。所述颗粒状物质任选地是体内可降解的。在一个实施方式中，所述颗粒状物质在超过六个月的时间内实质性降解。或者，所述颗粒是非可再吸收的。在某些方面，所述颗粒状物质在生理条件下释放治疗组分。在某些方面，所述颗粒状物质具有Q1-Q3或约Q2的Q形态(Q-speciation)。在某些方面，所述颗粒状物质的颗粒具有45-1180μm、200-1000μm、100-300μm、300-500μm、500-710μm或710-1000μm的平均直径。在某些方面，所述颗粒状物质包含不超过0.1摩尔分数的铝硅酸盐、磷酸盐或其组合。所述颗粒状物质任选地包括聚合物涂层或者分散于聚合物基质内。在一个实施方式中，所述聚合物包含聚(乳酸-共乙醇酸)。另外地或替代的，所述聚合物包含泊洛沙姆(poloxamer)。在一个实施方式中，所述泊洛沙姆是普朗尼克F127(PluronicF127)。该聚合物任选地包含治疗组分，其在生理条件下释放。在一个方面，前述权利要求中任一项的颗粒状物质用于血管闭塞。所述血管闭塞可以用于血管畸形、器官消融、化疗栓塞、治疗出血或子宫肌瘤栓塞术的治疗。附图说明图1示出了根据一个实施方式的颗粒。图2是八种颗粒的DSC迹线。图3是合成的示例性颗粒的XRD图。图4是合成的示例性颗粒的等值线图。图5ORP5和来自ContourTM的对照样品的形态学数据(SEM)。图6示出了ORP5的化学(EDX)数据。图7示出了实验性栓塞物质的29SiMAS-NMR图谱。图8示出了实验性栓塞物质ORP6的29SiMAS-NMR图谱。图9示出了基于图7的29SiMAS-NMR图谱的等值线图。图10示出了基于图7的29SiMAS-NMR图谱的另外的等值线图。图11给出了所述八种栓塞颗粒的Si(图11A)和Na(图11B)释放的离子释放分布图。图12给出了所述八种栓塞颗粒的Ca(图12A)和Sr(图12B)释放的离子释放分布图。图13给出了所述八种栓塞颗粒的Ti(图13A)和La(图13B)释放的离子释放分布图。图14给出了所述八种栓塞颗粒的Mg(图14A)的离子释放分布图和Zn的平均(±SD)释放水平(图14B)。图15给出了在120小时孵育期后栓塞物质组成对于Si(图15A)和Na(图15B)的释放水平的影响。图16给出了在120小时孵育期后栓塞物质组成对于Ca(图16A)和Sr(图16B)的释放水平的影响。图17给出了在120小时孵育期后栓塞物质组成对于Ti(图17A)、La(图17B)和Mg(图17C)的释放水平的影响。图18给出了细胞存活率和细胞毒性数据。图19给出了等值线图，其示出了对于四种不同的Ti添加，对于实验栓塞物质细胞存活率(％)的组成性相互作用(compositional-interaction)效应。图20给出了在盐水／造影剂的不同稀释度下ORP相对于PVA的射线不透性的比较。图21给出了关于ORP5和Contour的性能的组织学数据，其来自于各组中的一只动物。图22示出了NZW兔的皮内刺激试验设计。图23是三只NZW兔在24、48和72小时观察后的皮内注射位点的图像。图24示出了远紫外圆二向色性(CD)光谱所监测到的Fg构象相对于时间随离子溶解产物的变化。图25示出了血小板LDH分析(ORP5对PVA)的结果，其具有异常值(图25A)或不具有异常值(图25B)。具体实施方式所述颗粒状物质的颗粒包含核心和任选的可压缩外壳／基质。所述核心包含SiO2、La2O3、Na2O、MgO和SrO中的一种或多种。所述任选的可压缩外壳／基质包含生物相容的聚合物。另外提供的颗粒物质具有核心，其包含SiO2、La2O3、TiO2、ZnO、MgO、Na2O、SrO和CaO中的一种或多种。在一些实施方式中，所述颗粒状物质基本上不含磷酸盐和铝硅酸盐。在一些实施方式中，所述颗粒状物质包含不超过0.1摩尔分数的铝硅酸盐、磷酸盐或其组合。令人惊奇的是，所述颗粒状物质是生物相容的并且仍然不需要磷酸盐或铝硅酸盐。核心在一个实施方式中，所述颗粒状物质具有玻璃陶瓷的性能。在这一实施方式中，所述成分构成了网络，其可以是无定形的或结晶的。组分包括SiO2、La2O3、TiO2、ZnO、MgO、Na2O、SrO和CaO。对各种核心组分的量(以及组分相互间的比率)的改变允许针对其预期用途而细调所述材料的特性。网络组分La2O3以0.04至0.5的摩尔分数存在。在另一个实施方式中，La2O3以0.04至0.4摩尔分本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.01.28 US 61/437,5661.一种颗粒状物质，其包含：0.52–0.57摩尔分数的SiO2；0.017-0.042摩尔分数的TiO2；0.04–0.188摩尔分数的La2O3；0.068–0.213摩尔分数的ZnO；以及Na2O、MgO、SrO和CaO，其中所述Na2O、MgO、SrO和CaO总共以0.14摩尔分数存在。2.根据权利要求1所述的颗粒状物质，其中所述MgO以0.035摩尔分数存在。3.根据权利要求1所述的颗粒状物质，其中所述SrO以0.035摩尔分数存在。4.根据权利要求1所述的颗粒状物质，其中所述Na2O以0.035摩尔分数存在。5.根据权利要求1所述的颗粒状物质，其中所述CaO以0.035摩尔分数存在。6.根据权利要求1所述的颗粒状物质，其中所述Na2O、MgO、SrO和CaO中的每种都以0.035摩尔分数存在。7.根据权利要求1所述的颗粒状物质，其中所述La2O3以0.04至0.07摩尔分数存在。8.根据权利要求1所述的颗粒状物质，其中所述颗粒状物质由下述项组成：0.562摩尔分数的SiO2；0.042摩尔分数的TiO2；0.068摩尔分数的La2O3；0.035摩尔分数的MgO；0.035摩尔分数的Na2O；0.188摩尔分数的ZnO；0.035摩尔分数的CaO；和0.035摩尔分数的SrO。9.根据权利要求1所述的颗粒状物质，其中所述颗粒状物质包含不超过0.1摩尔分数的铝硅酸盐、磷酸盐或其组合。10.根据权利要求1所述的颗粒状物质，其还包含治疗组分。11.根据权利要求10所述的颗粒状物质，其中所述治疗组分在生理条件下释放。...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·J·亚伯拉罕，S·基欧，D·博伊德，
申请(专利权)人：达尔豪西大学，
类型：
国别省市：