CXCL-10抑制剂在制备治疗和/或预防肺损伤的药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及CXCL-10抑制剂在制备治疗和/或预防肺损伤的药物中的用途。具体而言，本发明专利技术涉及CXCL-10的抑制剂在制备治疗和/或预防哺乳动物包括人肺损伤的药物中的用途，其中所述哺乳动物包括人肺损伤由流感病毒感染、细菌感染和/或真菌感染、败血症导致。所述CXCL-10的抑制剂可以降低或敲除CXCL-10在哺乳动物中的表达。所述CXCL-10的抑制剂选自特异性抗CXCL-10的抗体、siRNA或其他任何可以降低和/或敲除CXCL-10表达的化学生物物质。本发明专利技术为肺损伤的治疗提供了一种新作用机理的药物。

【技术实现步骤摘要】
CXCL-10抑制剂在制备治疗和/或预防肺损伤的药物中的用途
本专利技术涉及CXCL-10抑制剂在制备治疗和/或预防哺乳动物包括人肺损伤的药物中的用途。
技术介绍
CXCL-10（C–X-Cmotifchemokine10，CXC趋化因子10，GeneID:3627;Nucleotide:NM_001565.2;Protein:NP_001556.2）是一种重要的细胞趋化因子，又名干扰素γ诱导的蛋白10kDa（Interferonγ-inducedprotein10kDa，缩写为IP10）（术语CXCL-10和IP10在本专利技术中无差别的使用），微生物(如SARS冠状病毒、流感病毒等)均可诱导肺泡巨噬细胞、中性粒细胞和支气管上皮细胞等表达CXCL-10。微生物同时还可以诱导NK细胞、中性粒细胞和单核巨噬细胞表面的CXCR3的表达量上调，而CXCL-10与其受体CXCR3的结合会产生强烈的趋化性，将这些细胞招募到肺部感染部位，杀伤被感染的细胞，防止病毒扩散，同时合成和释放IFN-γ、TNF-α、GM-CSF等，活化和募集更多的炎症细胞，产生更多的促炎因子和炎性介质，介导肺部的炎症反应。所以，微生物诱导的CXCL-10的长期表达是感染诱导病理免疫的重要介质。FabioMarra等人证明PI3K-Akt-p38信号通路在CXCL-10诱导的星形细胞的趋化作用中发挥重要作用。SARS冠状病毒感染患者的血浆CXCL-10浓度在病人开始出现发热症状后的一个星期内会明显升高，而CXCL-10浓度的升高也与病人不良的预后密切相关；在哮喘的小鼠模型中，在其肺部过表达CXCL-10会导致呼吸道中嗜酸性粒细胞数目的增加，IL-4的含量升高，CD8+T细胞的招募增多，炎症加重；CXCR3在哮喘病人呼吸道平滑肌当中的肺肥大细胞表面是表达最丰富的趋化因子受体，而这些病人的支气管平滑肌细胞中CXCL-10的表达量也明显上调，从而招募肥大细胞到达肺部。急性肺损伤(acutelunginjury，ALI)是各种直接和间接致伤因素导致的肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤，造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致急性低氧性呼吸功能不全。急性肺损伤以肺容积减少、肺顺应性降低、通气/血流比例失调为病理生理特征，临床上表现为进行性低氧血症和呼吸窘迫，肺部影像学上表现为非均一性的渗出性病变，其发展至严重阶段（氧合指数<200）被称为急性呼吸窘迫综合征。常见的导致急性肺损伤的因素分直接和间接肺损伤因素，直接肺损伤因素包括例如病毒、细菌和真菌导致的严重的肺部感染、胃内容物误吸、肺挫伤、氧中毒等；间接肺损伤因素包括例如脓毒症、休克、大量输血、体外循环及弥漫性血管内凝血等。肺损伤在临床上的表现为：（1）急性起病，在直接或间接肺损伤后12---48小时内发病；（2）常规吸氧后低氧血症难以纠正；（3）肺部体征无特异性，急性期双肺可闻及湿罗音或呼吸音减低；（4）早期病变以间质性为主，X线胸片常无明显改变，病情进展后可出肺内实变，表现为双肺野普遍密度增高，透亮度减低，肺纹理增多+增粗，可见散在斑片状密度增高阴影；（5）弥漫性肺浸润影，无心功能不全证据。肺损伤的临床诊断标准为：（1）急性起病；（2）氧合指数（PaO2/FiO2）≤200mmHg（（1mmHg=0.133kPa，不管呼气末正压（PEEP）水平）；（3）正位X线胸片显示双肺均有斑片状阴影；（4）肺动脉嵌顿压≤18mmHg，或无左心房压力增高的临床证据，如（PaO2/FiO2≤300mmHg且满足上述其他标准，可诊断急性肺损伤。流感是一种影响人群极其广泛的常见病、多发病，目前流感病毒跨物种感染形势严峻，甲型H1N1流感病毒感染所导致的临床症状，多数患者较轻，表现为典型的流感样症状，可自然恢复。最常见症状包括咳嗽、发热、咽喉痛、头痛及其他不适感。严重肺炎患者x线胸片可见多发性病灶浸润，可快速进展为ARDS、肾或多器官功能衰竭。甲型流感合并ARDS的发生率是普通流感的100倍，肺部损坏主要来源于失控的全身免疫反应。与继发于病毒性肺炎的ARDS一致，包括弥漫性肺泡损伤、细支气管和血管周围淋巴细胞浸润、增生的气道改变和梗阻性细支气管炎。临床和病理学检查均提示重症患者病变主要在呼吸系统。病理学检查可见重症患者的肺部出现实变，常伴有出血、渗出、脓肿等病理改变。肺泡腔内可见浆液性或纤维素性渗出，伴有不同程度的透明膜形成，提示有弥漫性的肺组织损伤。目前认为，甲型H1N1流感病毒所致肺组织损伤基本病变和其他类型的流感、SARS和人禽流感重症病例的肺基本病变相似，均为轻重不等的弥漫性肺组织损伤。脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是一种水溶性的糖基化的脂质复合物，是革兰氏阴性菌外膜中的重要成分，由脂质A、核心多糖和O抗原三部分组成。其中，革兰氏阴性菌包括但不限于螺菌属、弯菌属、螺杆菌属，假单胞菌属、军团菌属、奈瑟菌属、莫拉菌属产碱杆菌属、布鲁斯菌属、罗卡利马体属、鲍特菌属、弗郎西斯菌属，埃希菌属、志贺菌属、沙门菌属、克雷伯菌属变形杆菌属、普罗威登斯菌属、耶尔森菌属、弧菌属、巴氏杆菌属、嗜血杆菌属，类杆菌属、梭杆菌属，韦荣球菌属，立克次体属、考克斯体属、衣原体属，密螺旋体属、疏螺旋体属、钩端螺旋体属等革兰氏阴性细菌。脂多糖分子量大于10000道尔顿，结构复杂，脂质A（LipidA）为构成内毒素活性的糖脂，以共价键连接到杂多糖链。人体对细菌内毒素极为敏感，极微量（1-5纳克/公斤体重）内毒素就能引起体温上升，发热反应持续约4小时后逐渐消退。自然感染时，因革兰氏阴性菌不断生长繁殖，同时伴有陆续死亡、释出内毒素，故发热反应将持续至体内病原菌完全消灭为止。内毒素引起发热反应的原因是内毒素作用于体内的巨噬细胞等，使之产生白细胞介素1、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α等细胞因子，这些细胞因子作用于宿主下丘脑的体温调节中枢，促使体温升高发热。内毒素血症临床症状主要取决于宿主对内毒素的抵抗力，症状和体征有：发热、白细胞数变化、出血倾向、心力衰竭、肾功能减退、肝脏损伤、神经系统症状以及休克等。内毒素可引起组胺、5-羟色胺、前列腺素、激肽等的释放，导致微循环扩张，静脉回流血量减少，血压下降，组织灌流不足，缺氧及酸中毒等。真菌也同样可以感染肺组织并导致肺损伤，其主要表现为肺和支气管的真菌性炎症或相关病变，也可包括胸膜甚至纵膈。致病性真菌属原发性病原菌，常导致免疫功能正常者的原发性外源性感染，主要有组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子丝菌等。条件致病性真菌或称机会性真菌，其病原性弱，多在易感宿主引起深部真菌感染，如念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、毛霉和青霉属、根霉属、镰刀霉属及肺孢子菌等。酵母多糖（zymosan）是从酵母细胞壁提取的大分子多糖复合物，由蛋白质和碳水化合物组成。酵母属于真菌，本专利技术中所述真菌包括但不限于子囊菌、担子菌、壶菌、球囊菌、结核菌等。酵母多糖在实验中可用来诱导炎症发生，其诱导的反应主要包括炎症细胞因子的表达，花生四烯酸的上调，部分蛋白的磷酸化和肌醇磷脂的形成。同时，酵母多糖还可以上调细胞周期蛋白D2的表达量，表明其在巨噬细胞活化和增殖的过程中也起到了作用。脂多糖和酵母多糖联合感染可以模拟体内由于败血症引本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种CXCL?10的抑制剂在制备治疗和/或预防哺乳动物包括人肺损伤的药物中的用途，其中CXCL?10为CXCL?10蛋白或其核苷酸编码序列。

【技术特征摘要】
1.CXCL-10的抑制剂在制备治疗和/或预防哺乳动物包括人的肺损伤的药物中的用途，其中CXCL-10为CXCL-10蛋白或其核苷酸编码序列；所述哺乳动物包括人的肺损伤由流感病毒感染、细菌感染和/或真菌感染导致；所述流感病毒为甲型H1N1流感病毒；所述细菌为大肠埃希氏菌；所述真菌为酿酒酵母。2.根据权利要求1所述的CXCL-10的抑制剂在制备治疗和/或预防哺乳动物包括人的肺损伤的药物中的用途，其特征在于，所述流感病毒为甲型H1N1流感病毒BJ501株或PR8株。3.根据权利要求1所述的CXCL-10的抑制剂在制备治疗和/或预防哺乳动物包括人的肺损伤的药物中的用途，其特征在于，所述细菌选自大肠杆菌O111：B4。4.根据权利要求1至3任一项所述的CXCL-10的抑制剂在制备治疗和/或预防哺乳动物包括人的肺损伤的药物中的用途，其特征在于，所述CXCL-10来源于哺乳动物包括人。5.根据权利要求1至3任一项所述的CXCL-10的抑制剂在制备治疗和/或预防哺乳动物包括人的肺损伤的药物中的用途，其特征在于，所述CXCL-10的GeneBank编号为GeneID:3627，核苷酸编码序列如NM_001565.2所示，蛋白质编码序列如NP_001556.2所示。6.根据权利要求1至3任一项所述的CXCL-10的抑制剂在制备治疗和/或预防哺乳动物包括人的肺损伤的药物中的用途，其特征在于，所述CXCL-10的抑制剂选自特异性抗CXCL-10的抗体、siRNA或特异性抑制哺乳动物包括人CXCL-10表达的化学生物物质。7.根据权利要求6所述的CXCL-10的抑制剂在制备治疗和/或预防哺乳动物包括人的肺损伤的药物中的用...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋澄宇，王希良，王伟，杨鹏辉，赵妍，
申请(专利权)人：中国医学科学院基础医学研究所，
类型：发明
国别省市：