一种膜分离制备依诺肝素钠工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种膜分离技术制备依诺肝素钠工艺。肝素钠依次经过季铵盐盐化、苄基酯化、碱性降解等处理实现β-降解、氧化脱色、过滤除杂、滤液再经超滤处理，得到平均分子量及分子量分布范围符合要求的依诺肝素钠产品。本发明专利技术采用不同孔径的膜超滤实现控制产物的分子量和分子量分布，制备出高纯度、高活性的依诺肝素钠产品。本发明专利技术采取双氧水氧化脱色和活性炭过滤除杂，有效去除了反应体系中的杂质并且显著改善了产品色度。本发明专利技术制备的依诺肝素钠重均分子量为3800～5000，分子量大小和分布范围均比较理想，测得的抗FⅩa/抗FⅡa比值大于3.3，导致出血危险的主要因素抗FⅡa活性大幅降低，发挥抗栓作用的抗FⅩa活性相对提高，产品的有效性和安全性优势明显。

【技术实现步骤摘要】

【技术保护点】
一种膜分离制备依诺肝素钠工艺，其特征是它包括以下步骤，a.?季铵盐盐化将肝素钠水溶液与苄索氯水溶液以?1/1.5～2.5的体积比混合后在45～50℃下进行反应，反应?2～4小时后将沉淀物洗涤、烘干得到肝素季铵盐，所述肝素钠和苄索氯铵质量浓度比为1/2.5～3；b.?苄基酯化将肝素季铵盐溶解到5～7质量倍的N,N?二甲基甲酰胺有机溶剂中后，加入肝素季铵盐1～4质量倍的氯化苄后在25～35℃下进行酯化反应；c.?降解上述酯化20～30小时后再将酯化反应产物加入氢氧化钠在40～60℃下进行反应，所述氢氧化钠用量为酯化反应产物重量的6～12%；d.?氧化脱色上述反应30～60min后，将降解产物加入1～1.5%v/v反应液体积的30%浓度的双氧水氧化脱色；e.?过滤除杂以40～80?g/L的用量向上述反应体系中加入活性炭后，在0.05～0.12MPa下过滤；f.?分级超滤将过滤除杂的滤液用MWCO8kDa孔径的滤膜在0.22～0.28?MPa下超滤，以去除分子量高于8kDa的肝素钠降解产物，滤液再用MWCO2kDa孔径的滤膜在0.18～0.24MPa下超滤，以截留得到分子量低于2kDa的依诺肝素钠降解产物。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：姬胜利，高树华，李文茂，
申请(专利权)人：河北常山生化药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：