本发明专利技术公开一种依诺肝素钠，依诺肝素钠的平均分子量在于3500-5500道尔顿之间，溶血栓生物活性100-125IU/mg，抗Xa与抗IIa的比值在3.3-5.3之间。依诺肝素钠生产纯化方法：肝素苄索氯铵盐的制备；肝素苄酯的制备：肝素苄酯的纯化；依诺肝素钠的制备；依诺肝素钠的纯化。依据本发明专利技术，并控制产品分子量和分布区间，最终得到的精品依诺肝素钠产品质量符合欧洲药典质量标准。本发明专利技术以肝素钠粗品为起始原料，能有效降低生产成本；精制肝素苄酯，稳定了最终产品质量，简化纯化难度，有效解决生产中色素问题，提高产品质量。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及。
技术介绍
肝素钠(Ifeparin)是广泛存在于人和哺乳动物组织中的生物活性物质，属于天然黏多糖类，其化学结构由右旋葡萄糖醛酸和右旋葡萄糖胺交替连接而成，分子量分布 5，000 — 30，000道尔顿(平均分子量为20,000道尔顿)。肝素钠是迄今为止人类已知的分子结构最复杂的有机化合物之一。肝素钠具有很强的抗凝血、抗血栓功能，即抗II a和抗 Xa功能。长期使用普通肝素钠有诱导血小板减少症的风险(3%)，而血小板减少症能导致血栓症和死亡率的增加。依诺肝素钠(EnoxaparinSodium)为低分子肝素类(low molecular weight heparin,简称LMWH)品种之一，欧洲药典(EP)7. O版对依诺肝素钠制备方法简要描述为依诺肝素钠是一种低分子肝素钠盐，它通过对肝素的苄基酯衍生物进行碱解聚而获得。美国专利US005389618A即采用这种碱解聚的消除法，其基本步骤为以猪粘膜肝素为起始原料，经肝素季铵盐制备、肝素苄酯的制备、对肝素苄酯进行碱解聚、以酸中和、醇沉淀，精制、脱色，脱水干燥，得到依诺肝素钠成品。与普通肝素钠相比，“依诺肝素钠”具有更强的抗凝效能，引起血小板减少的副作用明显降低，出血并发症亦减少、皮下注射吸收好、体内半衰期较长等诸多优点，市场占有率约占肝素类产品2/3以上。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服以上的不足，提供一种降低生产成本、提高产品质量、简化生产工艺的依诺肝素钠及其生产纯化方法。本专利技术是通过以下技术方案来实现一种依诺肝素钠，依诺肝素钠的平均分子量在于3500-5500道尔顿之间，溶血栓生物活性100-125 IU/mg,抗Xa与抗IIa的比值在3.3-5. 3之间。依诺肝素钠为不同种类的混合物，混合物的基本组成为多糖链分子量小于 2000道尔顿的为12% 20%，多糖链分子量在2000 8000道尔顿的为68% 88%，多糖链分子量大于8000道尔顿少于18%。一种依诺肝素钠的生产纯化方法，包括以下步骤1)常温下将I重量份的粗品肝素钠溶解在15 20重量份的去离子水中，将2 3重量份的苄索氯铵溶解在4 6重量份的去离子水中混合搅拌均匀，将苄索氯铵水溶液加入到肝素钠水溶液中，进行充分的盐化反应，反应时间为I小时，将所得的肝素苄索氯铵盐静置，真空抽滤，抽滤后得固体，再将得到的固体用去离子水搅拌洗涤后抽滤，这样洗涤、抽滤两次后得新的固体，将新的固体在40 60°C、1 2KPa真空条件下干燥20 30小时，得到干燥的肝素苄索氯铵盐；2)将I重量份的肝素苄索氯铵盐溶解在5 8重量份的干燥的二氯甲烷中，加入I 3重量份的氯化苄，在25 45°C条件下，将混合液搅拌，使其进行酯化反应，酯化反应20 30小时后停止，反应后的溶液为肝素苄酯反应液，将肝素苄酯反应液加入到等体积的10% 醋酸钠甲醇溶液中，固体析出，减压抽滤，将抽滤之后得到的固体物用甲醇搅拌洗涤过滤两次，固体物在50 60°C条件下恒温干燥，得肝素苄酯盐粗品，酯化率9-14% ；3)将上述制备的I重量份的肝素苄酯盐粗品在搅拌条件下，溶解到8 12重量份的 10%氯化钠水溶液中，将混合液加入到20-30重量份的甲醇中，固体析出，减压抽滤，得到的固体物用甲醇搅拌洗涤过滤两次，固体于50 60°C条件下恒温干燥，得纯肝素苄酯；4)将上述I重量份的纯化肝素苄酯溶解在15 20重量份的去离子水中，将O.2 N氢氧化钠水溶液加入，于55 70°C温度下进行降解反应，反应时间为30 70分钟，反应后的溶液为反应液，将反应液冷却至室温，稀盐酸调节PH至中性，加入15 %氯化钠，溶解过滤， 将清液加入到I. 6-1. 8重量份的量甲醇中，析出固体，将固体离心、洗涤，固体在45 60°C 的条件下干燥，得依诺肝素钠粗品；5)将I重量份的依诺肝素钠粗品溶解在40 60°C的8 11重量份的去离子水中，用氢氧化钠调节混合液的pH值至9 11,过滤,加入水溶液量的1% 3%的双氧水,调节混合液的PH值至9 11，保温反应I 3小时，加入10%氯化钠，调节pH值至6 8，过滤，将反应液加入到I. 6-1. 8重量份的甲醇溶剂中，析出沉淀，离心，产品喷雾干燥，得精品依诺肝素钠。得到的精品依诺肝素钠的检测结果平均分子量4240，2000-8000 :74. 6%，<2000 14.8%。抗Xa :102. 6，抗IIa :23. 8。抗Xa/抗IIa :4. 31。其余各项均符合欧洲药典标准。本专利技术与现有技术相比具有以下优点本专利技术能有效的降低生产成本，提高产品质量，简化生产工艺，依据该生产工艺，最终得到的精品依诺肝素钠为不同种类的混合物， 符合欧洲药典质量标准，收率与国外相当，制剂质量比目前市场销售的同类产品质量好。附图说明图I为本专利技术为本专利技术工艺流程示意图。具体实施例方式为了加深对本专利技术的理解，下面将结合实施例和附图对本专利技术作进一步详述，该实施例仅用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术保护范围的限定。具体实施，例一称取72g肝素钠，180g苄索氯铵，240g氯化苄备用。I.肝素苄索氯铵盐的制备室温条件下，将I重量份的肝素钠溶解在15重量份的去离子水中，即将72g的肝素钠溶解在1080g的去离子水中，将180g的苄索氯铵溶解在5. 5重量份的离子水中混合搅拌均匀，将苄索氯铵水溶液加入到肝素钠水溶液中，进行充分的盐化反应，反应时间为I小时， 将所得的肝素苄索氯铵盐静置，真空抽滤，抽滤后得固体，再将得到的固体用去离子水搅拌洗涤后抽滤，这样洗涤、抽滤两次后得新的固体，将新的固体在40 60°C、1 2KPa真空条件下干燥20 30小时，得到干燥的肝素苄索氯铵盐，这个步骤中是以肝素钠的重量为基本单位的；2.肝素苄酯粗品的制备将I重量份的肝素苄索氯铵盐溶解在5 8重量份的干燥的二氯甲烷中，加入240g 氯化苄，在35°C条件下，将混合液搅拌，使其进行酯化反应，酯化反应30小时后停止，反应后的溶液为肝素苄酯反应液，将肝素苄酯反应液加入到等体积的10%醋酸钠甲醇溶液中， 固体析出，减压抽滤，将抽滤之后得到的固体物用甲醇搅拌洗涤过滤两次，固体物在50 60°C条件下恒温干燥，得肝素苄酯盐粗品，酯化率9-14%，这个步骤中是以肝素苄索氯铵盐的重量为基本单位的；3.肝素苄酯的纯化将上述制备的I重量份的肝素苄酯盐粗品在搅拌条件下，溶解到8 12重量份的10% 氯化钠水溶液中，将混合液加入到20-30重量份的甲醇中，固体析出，减压抽滤，得到的固体物用甲醇搅拌洗涤过滤两次，固体于50°C条件下恒温干燥，得纯肝素苄酯，这个步骤中是以肝素苄酯盐粗品的重量为基本单位的；4.依诺肝素钠的制备将上述I重量份的纯化肝素苄酯溶解在15 20重量份的去离子水中，将O. 2 N氢氧化钠水溶液加入，于55 70°C温度下进行降解反应，反应时间为30 70分钟，反应后的溶液为反应液，将反应液冷却至室温，稀盐酸调节PH至中性，加入15 %氯化钠，溶解过滤，将清液加入到I. 6-1. 8重量份的量甲醇中，析出固体，将固体离心、洗涤，固体在45 60°C的条件下干燥，得依诺肝素钠粗品，这个步骤中是以纯化肝素苄酯的重量为基本单位的；5.依诺肝素钠的纯化将I重量份本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：汤庆刚，季春香，王新扬，赵育，屈建兴，牛洪森，
申请(专利权)人：麦科罗夫南通生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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