依诺肝素及其制备方法技术

本发明专利技术为一种依诺肝素及其制备方法，特征是：常温下将肝素钠溶于水，苄索氯铵溶于水并搅拌均匀，再将肝素钠水溶液加到苄索氯铵水溶液中充分反应后，真空抽滤，固体用水搅拌洗涤后抽滤，烘干，得肝素季铵盐；将肝素季铵盐溶于二氯甲烷中，加氯化苄充分反应后，加醋酸钠甲醇溶液沉淀，抽滤，固体用甲醇搅拌洗涤后抽滤，烘干，得肝素苄酯；将肝素苄酯溶于０．１Ｎ氢氧化钠的水溶液中，搅拌，加入氯化钠，溶解后膜滤，再加入甲醇析出沉淀，抽滤，洗涤，固体烘干，得依诺肝素钠粗品；将依诺肝素钠粗品溶于水中，加过氧化氢反应结束后，加入氯化钠，溶解后膜滤，再加入甲醇析出沉淀，抽滤，洗涤，固体烘干，得依诺肝素钠精品。本发明专利技术能有效地降低生产成本，提高产品质量。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术公开了一种名为依诺肝素的生化制品及其制备方法. 本制备方法属一种生化药品的制备方法。
技术介绍
依诺肝素是一种抗凝和抗血栓药物，是低分子量肝素钠的 衍生物.依诺肝素以猪小肠黏膜肝素为原料，通过肝素的季铵化、醋化，最 终通过在碱溶液中e—消除得到，依诺肝素的制备方法较多，但目前常用的 制备方法有以下两种方法一在肝素的酸性水溶液中加入节索氣铵水溶液，得到的沉淀水 洗后其空干燥得肝素的季铵盐。将肝素季铵盐、对氣氣苄在N， N—二甲基 甲酰胺(DMF)中常温酯化48小时后得到肝素4一氯苄酯，肝素4一氯苄酯 在碱性条件下P —消除生成依诺肝素.方法二使用硫酸皮肤素小于2X的肝素的酸性水溶液与苄索氯铵反应 生成肝素季铵盐，将此肝素季铵盐、氯化苄在二氯甲烷中一定温度下酶化 12 ~ 48小时得肝素苄酯，肝素苄醋在碱性条件下P —消除生成依诺肝素。方法一使用普通肝素作为原料，在制备过程中使用了毒性、刺激性较大 的对氣氯苄、有机溶剂N,N—二甲基甲酰胺，同时酯化的工艺时间长。方法 二对选取特定的肝素作为原料，在制备过程中避免了毒性较大的试剂，有机 溶射使用量较小，酯化时间相对方法一有所减少。但也存在著产品质量不稳 定、加工成本高、收率比较低等缺陷。
技术实现思路
本专利技术的目的是公开了一种，它能有效地克服以上加工工艺所带来的缺陷，降低生产成本，提髙产品质量。本专利技术的目的是这样实现的.是常温下将肝素钠溶于7 ~ U倍水中，调pH至7. 0-9.0;将2 ~ 3倍肝素钠量的节索氯铵溶于3 ~ 7倍 水中并搅拌均匀，将肝素钠水溶液加到苄索氯铵水溶液中充分反应后，真空 抽滤，真空度>0. 08MPa，固体用水搅拌洗涤后抽滤，重复两次，固体于45~ 601C,用20~30小时烘干，得钠盐形式的肝素季铵盐。将肝素季铵盐溶于 3~7倍的二氯甲烷中，加入1~4倍氣化节，将反应液置于20~451!水溶液 中，反应20~30小时后取出，加入l倍总反应体积的1(H4醋酸钠甲醇溶液， 抽滤，固体用甲酵搅拌洗涤后抽滤，固体洗至抽滤液遇水不变色，固体于 45 ~ 601C烘干，得钠盐形式的肝素节醋，将肝素节酶溶于15 ~ 25倍0.1N的 氢氧化钠55 70X:的水溶液中，搅拌反应15~60分钟，冷却至室温，稀盐 酸调pH至中性，加入15X的氯化钠，溶解后膜滤，以2倍量的甲醇析出沉 淀，抽滤，洗涤，固体于45 - 601C烘干，得依诺肝素粗品。将上述依诺肝 素粗品溶于7~11倍水中，调pH至8.0 11.0，加热至30~55"，加过氧 化氢的量为水溶液的l i~2、调pH至8.0~11.0，反应0.5~3小时，调 pH至7.0-8.0,加入10 4氣化钠，溶解后膜滤，以2倍量的甲酵析出沉淀， 抽滤，洗涤后烘干，得依诺肝素精品。本专利技术符合欧洲药典质量标准，收率 与国外相当，制剂质量与目前巿场销售的进口同类产品相比质量好,价格低。附图说明图l是本专利技术工艺流程具体实施例方式本专利技术是常温下将肝素钠溶于 7~11倍水中，调pH至7.(H9.0;将2 ~ 3倍肝素钠量的节索氯铵溶于3 ~7倍水并搅拌均匀，将肝素钠水溶液加到苄索氯铵水溶液中充分反应后，真 空抽滤，真空度^0.08MPa，固体再用水搅拌洗涤后抽滤，重复两次，固体 于45~60匸，用20~30小时烘干，得钠盐形式的肝素季铵盐。将肝素季铵 盐溶于3~7倍的二氯甲烷中，加入1~4倍氣化节，将反应液置于20-45 C水溶欢中，反应20 30小时后取出，加入l倍总反应体积的10%醋酸钠 甲醇溶液，抽滤，固体再用甲酵搅拌洗涤后抽滤，固体洗至抽滤液遇水不变 色，固体于45 601C烘干，得钠盐形式的肝素苄酯。将肝素苄酯溶于15-25倍0.1N的氩氧化钠55 701C的水溶液中，搅拌反应15~60分钟，冷却 至室温，稀盐酸调PH至中性，加入15X的氯化钠，溶解后膜滤，以2倍量 的甲酵析出沉淀，抽滤，洗涤，固体于45 601C烘干，得依诺肝素粗品。 将粗品溶于7~11倍水中，调pH至8.0 11.0，加热至30 55t;，加过氧 化氢的量为水溶液的156~294，调pH至8. 0~11. 0，反应0.5~3小时，调 pH至7.0 8.0，加入10X氯化钠，溶解后膜滤，以2倍量的甲酵析出沉淀， 抽滤，洗涤后烘干，得依诺肝素精品。具体实施时，例一常温下将60 g肝素钠溶于600ml水中，调pH至 8. 0，将上述肝素钠水溶液加入到已配制好的15% 1000ffll节索氯铵水溶液中充分反应后，有沉淀析出，真空抽滤，水搅拌洗涤后，固体50"C烘千，得 钠盐形式的肝素季铵盐162.4 g。将上述固体溶于800ml二氯甲烷中，加入 氣化苄162. 4ml，室温条件下放置24小时，加入1倍i IOX醣酸钠甲醇溶液， 抽滤，甲醇搅拌洗涤后，固体501C烘干，得固体50 g，为肝素节酯。将肝 素苄瞎溶于750ml 0.1N的氢氧化钠溶液中，加热至60t:，搅拌反应60分 钟，冷却至室温，稀盐酸调至中性，加入112.5g的氟化钠，以2倍量的甲 酵析出沉淀，抽滤，洗涤，固体于501C烘干，得依诺肝素粗品26 g.将依 诺肝素粗品溶于200ml水中，调pH至9.0，加热至301C，加过氧化氢的量 为水溶液的1.5%，调pH至9. 0，反应1小时后，调pH至7.5，加入10X氯 化钠，以2倍i的甲醇析出沉淀，抽滤，洗涤，固体于501C烘干，得依诺 肝素精品25 g。检测结果A"mm-15. 6，抗XaIU: 105.6， IIa: 25.1.抗XalU/IIa: 4.2。 分子量平均4148， 2000~ 8000: 77.1 %， 〈 2000: 16.5 %。其余各项指 标符合欧洲药典质量标准。例二常温下将60 g肝素钠溶于480ml水中，调pH至8. 0，将上述肝 素钠水溶液加入到已配制好的25% 480ml节索氯铵水溶液中充分反应后，有 沉淀析出，真空抽滤，水搅拌洗涤后，固体501C烘干，得钠盐形式的肝素 季铵盐155 g。将上述固体溶于465ml二氯甲烷中，加入氯化节310ml， 45 t:条件下放置24小时，加入1倍量10 4醋酸钠甲酵溶液，抽滤，甲醇搅拌 洗涤后，面体5(TC烘千，得面体58 g，为肝素笮酯。将肝素窄醋溶于H50ml O.IN的氢氧化钠溶液中，加热至70iC，搅拌反应15分钟，冷至室温，稀盐 酸调至中性，加入217.5g的氯化钠，以2倍量的甲醇析出沉淀，抽滤，洗 涤，画体于501C烘干，得依诺肝素粗品30 g。将依诺肝素粗品溶于330 ml 水中，调pH至9.0，预热至30t:，加过氧化氢的量为水溶液的1.554，调pH 至9.0,反应1小时后，调pH至7.5，加入10%氯化钠，以2倍量的甲醇析 出沉淀，抽滤，洗涤，501C烘干，得依诺肝素精品27.2 g。检测结果A231nm=16.8，抗XaIU: 101.4， IIa: 22.3,抗XalU/IIa: 4.5。分子量平均4076' 2000 ~ 8000: 75. 1 %, 〈 2000: 14. 0%。其余各项指标符合欧洲药典质量标准。权利要求1.一种依诺肝素的制备方法，包括将肝素钠为原料，通过季铵化、酯化反应，再通过碱溶液中β-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种依诺肝素的制备方法，包括将肝素钠为原料，通过季铵化、酯化反应，再通过碱溶液中β－消除后膜滤、干燥得到依诺肝素，其特征在于：常温下将肝素钠溶于７～１１倍水中，调ｐＨ至７．０～９．０；将２～３倍肝素钠量的苄索氯铵溶于３～７倍水中并搅拌均匀，将肝素钠水溶液加到苄索氯铵水溶液中充分反应后，真空抽滤，真空度≥０．０８ＭＰａ，固体用水搅拌洗涤后抽滤，重复两次，固体于４５～６０℃，用２０～３０小时烘干，得钠盐形式的肝素季铵盐；将肝素季铵盐溶于３～７倍的二氯甲烷中，加入１～４倍氯化苄，将反应液置于２０～４５℃水溶液中，反应２０～３０小时后取出，加入１倍总反应体积的１０％醋酸钠甲醇溶液，抽滤，固体用甲醇搅拌洗涤后抽滤，固体洗至抽滤液遇水不变色，固体于４５～６０℃烘干，得钠盐形式的肝素苄酯；将肝素苄酯溶于１５～２５倍０．１Ｎ的氢氧化钠５５～７０℃的水溶液中，搅拌反应１５～６０分钟，冷却至室温，稀盐酸调ｐＨ至中性，加入１５％的氯化钠，溶解后膜滤，以２倍量的甲醇析出沉淀，抽滤，洗涤，固体于４５～６０℃烘干，得依诺肝素粗品；将上述依诺肝素粗品溶于７～１１倍水中，调ｐＨ至８．０～１１．０，加热至３０～５５℃，加过氧化氢的量为水溶液的１％～２％，调ｐＨ至８．０～１１．０，反应０．５～３小时，调ｐＨ至７．０～８．０，加入１０％氯化钠，溶解后膜滤，以２倍量的甲醇析出沉淀，抽滤，洗涤后烘干，得依诺肝素精品。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：夏旭东，史解矛，秦苏东，
申请(专利权)人：江苏江山制药有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]