用于治疗青光眼和高眼压症的腺苷A1激动剂制造技术

本发明专利技术涉及选择性腺苷A1激动剂，特别是式(I)的二氰基吡啶用于治疗和/或预防青光眼和高眼压症的用途以及它们用于制备治疗和/或预防青光眼和高眼压症的药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗青光眼和高眼压症的腺苷Al激动剂本专利技术涉及用于治疗和/或预防青光眼、正常眼压性青光眼、高眼压症和/或其组合的方法的选择性腺苷Al激动剂，特别是式(I)的二氰基吡啶以及它们用于制备治疗和/或预防青光眼、正常眼压性青光眼、高眼压症和/或其组合的药物的用途。
技术介绍
青光眼是包括由于对视神经不可逆性损伤而成为永久丧失视觉功能的主要原因的一组使眼睛衰弱的疾病的变性疾病。青光眼还是指特征在于并由视神经头损伤、眼组织变性和/或高眼内压引起的眼睛疾病。有几种功能或形态上不同类型的青光眼，其通常伴随高眼内压(IOP)。认为增加的IOP与疾病的病理学发展有因果关系。在患有高眼压症的患者中，眼内压升高但不发生视觉功能的明显丧失。认为这些患者处于与青光眼有关的视力丧失的潜在发展的高风险中。一些显示青光眼性视野丧失的患者具有正常至低的眼内压。这些所谓的正常压力或低压青光眼患者还能从降低眼内压的试剂中受益。通常，能使用在早期检测到青光眼或高眼压症时降低高眼内压的药物减轻与青光眼和高眼压症有关的视觉功能丧失和逐步恶化。青光眼-根据其病因-还是指原发性或继发性青光眼。成人中的原发性青光眼(先天性青光眼)可为开角型或急性或慢性闭角型。原发性青光眼特征在于由眼房水外流阻塞产生的眼内压升高。在慢性开角型青光眼(POAG)中，眼前房及其解剖结构显示正常，眼房水的排出受阻。在急性或慢性闭角型中，虹膜角变窄，眼前房变浅并且虹膜可能阻塞巩膜静脉窦入口处的小梁网。瞳孔放大可推动虹膜根向前对抗 角，并可能产生瞳孔阻滞因此引起急性发作。在具有狭窄眼前房角的患者眼睛中已知各种严重程度的急性闭角型青光眼发作的倾向。继发性青光眼特征在于并由影响眼房水从眼后房流入眼前房并随后流入巩膜静脉窦的任何干扰引起。而且，眼前段的炎性疾病通过导致虹膜膨隆中完整的虹膜后粘连可抑制房水外流并可堵塞具有渗出液的引流通道。其它常见原因为眼内肿瘤、白内障扩大、视网膜中央静脉阻塞、眼睛外伤、手术操作和眼内出血。已证明通过减少眼房水产生或通过增加外流容易度来降低IOP的治疗青光眼或高眼压症的几种疗法在临床实践中是有效的。许多使用的药物被直接局部给予眼睛或口服给予。然而，相关数量的患者对目前现有的青光眼治疗选择没有相应。此外，相当数量的患者会面对副作用如导致青光眼治疗停止的局部不耐受和过敏反应、结膜下充血、瞳孔缩小或葡萄膜炎。因此，给出了对控制IOP的新的和创新性治疗剂的需要。由于青光眼是由对视神经头的进行性损伤引起的，因此特别地对眼睛的附加神经保护作用是有益的。因此，目前正在开展对具有提高的功效和降低的副作用性质的新的青光眼疗法的激烈研究工作(Lee A.J., Goldberg 1., Exp.0pin.Emer.Drugs 2011,16 (I), 137-161 ；Traverso C.E.等)κ，Exp.0pin.Emer.Drugs 2011,16 (2), 293-307 ;Fogagnolo P.,Rossetti L., Exp.0pin.1nvestig.Drugs 2011, 20 (7), 947-959)。腺苷(嘌呤核苷)是许多生理活动的普遍存在的调节剂，其由特异性细胞表面受体介导。腺苷在5’ -单磷酸腺苷(AMP)和S-腺苷高半胱氨酸的降解过程中以中间体形式在细胞内形成，但它能从细胞中释放，在该情况下通过与特异性受体结合它充当激素类物质或神经传递素。首先识别的腺苷的生物作用是对心率、房室传导和血压的影响(Drugy A.等人，J.Physiol.1929，68，213-237)。由于据报道腺苷与许多生理学过程有关并且这些影响主要由四种已知的腺苷受体亚型(称为Al、A2a、A2b和A3 (其各自具有独特的药理学性质、组织分布和效应子连接))介导(Jacobsen K.A.等)κ,Exp.0pin.Emer.Drugs 2007,12,479-492)。根据本专利技术，“腺苷-受体-选择性配体”是有选择地与一种或多种腺苷受体亚型连接的物质，从而模拟腺苷的作用(腺苷激动剂)或阻滞其作用(腺苷拮抗剂)。这些腺苷受体的作用由信使cAMP在细胞内介导。在腺苷与A2a或A2b受体结合的情况下，通过膜结合腺苷酸环化酶的激活增加细胞内cAMP，而腺苷与Al或A3受体的结合通过抑制腺苷酸环化酶导致细胞内cAMP浓度的降低。在心血管系统中，腺苷受体激活的主要结果是:A1受体的心动过缓、负性肌力作用和保护心脏免受缺血的影响(“预调节”)，A2a和A2b受体的血管扩张和A2b受体的成纤维细胞和平滑肌细胞增殖的抑制。在Al激动剂(优选通过匕蛋白连接)的情况下，观察到细胞内cAMP浓度的降低(优选在通过毛喉素进行腺苷酸环化酶的直接预刺激后)。相应地，A2a和A2b激动剂(优选通过Gs蛋白连接)导致细胞中cAMP浓度增加并且A2a和A2b拮抗剂导致细胞中cAMP浓度降低。在A2受体的情况下，通过毛喉素进行腺苷酸环化酶的直接预刺激没有益处。已经描述了许多亚型特异性腺苷受体激动剂或拮抗剂的发展并在许多不同疾病的临床试验中测试，所述疾病例如心律不齐、神经性疼痛、心肌灌注成像、炎性疾病和结肠癌(Jacobsen K.A.等人，Nature Rev.Drug Disc.2006,5,247-264 ；Miiller C.E.等人，Exp.0pin.Emer.Drugs 2003,8,537-57)。在人中，通过特异性Al激动剂激活Al受体导致频率依赖性心率降低，而对血压没有任何影响。因此，选择性Al激动剂可能尤其适用于治疗心绞痛和心房颤动。特别地，在急性心肌梗死、急性冠状动脉综合征、心力衰竭、搭桥手术、心导管检查和器官移植的情况下，通过使用特异性Al激动剂激活这些Al受体可使用心脏中Al受体的心脏保护作用用于治疗和器官保护。对于腺苷Al受体，已经报道了几种亚型特异性激动剂，例如据报道已经处于临床开发的NNC-21-0126、GR79236、塞洛诺生和卡帕诺生(Jacobsen K.A.，HandbookExp.Pharmacol.，2009，193，1-24)。而且，腺苷Al受体激动剂对眼内压力的影响已被广泛研究和表征。结果表明两种相对选择性腺苷Al激动剂N6-环己基-腺苷(CHA)和R(-)-N6_(2-苯基异丙基)腺昔(R-PIA)降低了兔子中(Crosson C.E., Curr.Eye Res.1995,11,453-458 ；Crosson C.E.等人，J Ocul.Pharmacol.1994,10, 379-383 ；CrossonC.E.，7； Pharmacol.Exp.Ther.1995，273，320-326)和食蟹猴中(Kaufman P.L.等人，Exp.Eye Res.1997，64，979-989)的眼内压力。然而，使用腺苷Al激动剂作为青光眼或高眼压症的治疗药物明显受到对血液动力学参数影响的限制，因为已知腺苷Al激动剂关键与心率和血压调节有关(Zablocki J.等)\，Handbook Exp.Pharmacol., 2009,193,25-58)。前药是在释放实际活性成分前在体内经历一个或多个阶段的酶和/或化学生物转化的活性成分的衍生物。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J克拉尔，G冯德根费尔德，HG莱兴，B阿尔布雷希特屈佩尔，A克诺尔，P桑德纳，D梅博姆，
申请(专利权)人：拜耳知识产权有限责任公司，
类型：
国别省市：