具有相对低的离子强度的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及具有相对低的离子强度的药物组合物。本发明专利技术还涉及提供药物组合物，例如多剂量眼用组合物。该组合物具有足够的抗微生物活性以满足美国和/或欧洲对防腐效力的要求。该组合物具有相对低的离子强度来帮助保持这种效力。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有相对低的离子强度的药物组合物，该相对低的离子强度引起组合物防腐的改善。更特别的是，本专利技术涉及眼用、耳用或鼻用的药物组合物(例如多剂量水性眼用组合物)，其被配制成包含防腐剂、治疗剂或两者皆有以及相对低浓度的离子型溶质。
技术介绍
本专利技术涉及药物组合物、特别是眼用组合物，其被配制为具有足够的抗微生物活性，以满足美国药典(“USP”)和其它国家的类似准则的防腐效力要求。实现防腐的能力是基于一种或多种抗微生物剂或防腐剂和相对低量的离子型溶质的独特组合。许多药物组合物需要是无菌的(即基本上不含细菌、真菌和其它病原性微生物)。此类组合物的实例包括:注射至人或其它哺乳动物体内的溶液剂和混悬剂；局部应用于伤口、擦伤、烧伤、疹、外科切口或其它皮肤受损病症的乳膏剂、洗剂、溶液剂或其它制剂；以及多种类型的直接应用于眼(例如人工泪液、灌洗液和药品)或应用于与眼接触的装置(例如隐形眼镜)的组合物。上述类型的组合物可以通过本领域技术人员众所周知的方法在无菌条件下制备。但是，一旦打开产品包装，内含的组合物即暴露在空气和其它可能的微生物污染源(例如人类患者的手)中，产品的无菌性可能受到影响。此类产品典型地被患者多次应用，并且因此经常被认为具有“多剂量”的性质。由于多剂量产品频繁、重复地暴露于微生物污染风险下，需要应用某种方法来防止污染的发生。所用的方法可 以是:(i)防止组合物中微生物增殖的化学试剂，其在本文中称为“抗微生物防腐剂”;或(ii)预防或减少微生物到达容器内的药物组合物的风险的包装系统。现有的多剂量组合物通常含有一种或多种抗微生物防腐剂，以防止细菌、真菌和其它微生物的增殖。目前已知有很多不同的防腐剂，并且选择特别的组合物需要的一种或多种防腐剂可能是困难的并且可能涉及多个竞争因素。作为一个实例，通常需要应用较低浓度的防腐剂以将可能由一种(或多种)防腐剂引起的任何毒性最小化，但是，为了获得更好的防腐效力，通常需要更高浓度的防腐剂。作为另外的或可选择的实例，某些防腐剂显示出或多或少的效力，这取决于条件(例如pH、张力等)或特别的药物组合物中存在的成分。由于这些竞争因素和/或困难，希望提供药物组合物，特别是眼用、耳用和/或鼻用的药物组合物(例如水溶液剂、混悬剂或凝胶剂)，其促进那些组合物中一种或多种防腐剂的效力。
技术实现思路
专利技术概沭因此，本专利技术公开了包含抗微生物防腐剂和水的药物组合物。抗微生物防腐剂典型地受离子强度的显著影响，并且优选选自山梨酸化合物(sorbate)、非聚合的二季铵化合物或其组合。该组合物典型地是水性的并且组合物的离子强度典型地小于0.20、更优选小于0.12并且甚至更优选小于0.0SmolXL'当存在非聚合的二季铵化合物时，其是典型地包含磷酸基团的非聚合的二季铵化合物。本专利技术的组合物作为多剂量组合物也是非常理想的。该组合物优选包含治疗剂。在一个实施方案中，治疗剂是更易溶的，并且在较低pH水平时可能实质上是更易溶的。在该实施方案中，组合物的PH典型地小于7.0、更典型地小于6.0、甚至更典型地小于5.5并且仍然更典型地小于5.2。此类治疗剂的一个实例是坦度螺酮。专利技术详沭 本专利技术旨在提供含有一种或多种抗微生物防腐剂的防腐药物组合物，其中一种或多种防腐剂的防腐效力受离子强度的显著影响。因此，通过将组合物配制成低离子强度来保持或加强一种或多种防腐剂的效力。该组合物还典型地包含一种或多种治疗剂或成分和/或干扰多种常规防腐剂的防腐效力的组合物的条件。除非另有说明，否则成分的百分数用重量体积百分数(w/v%)表示。将本专利技术的药物组合物配制成整体上保持为低离子强度。这通过将离子型成分或溶质的数目和/或浓度维持在相对低的水平来实现。此类离子型成分的实例包括离子型盐，例如氯化钠(NaCl)。离子型溶质的进一步的实例包括氯化钾、氯化镁和氯化钙。本文所用的离子强度被定义为药物组合物(优选水性组合物)的特性，其表示为组合物中离子之间的平均静电作用。离子强度为将每种离子的重量摩尔浓度(每单位质量的溶剂中物质的量)乘以其化合价的平方得到的总和的一半。组合物的离子强度I是溶液中存在的所有离子浓度的函数，并且其通过以下等式表示:权利要求1.药物组合物，该药物组合物包含: 受离子强度显著影响的抗微生物防腐剂，其中防腐剂是椰油二氯化铵磷酸钠；和 水； 其中组合物的离子强度小于0.20molXL'2.权利要求1的组合物，其进一步包含治疗剂。3.权利要求1或2的组合物，其中治疗剂在pH小于7.0时显示较高的溶解度。4.权利要求2或3的组合物，其中治疗剂是坦度螺酮。5.前述任一项权利要求的组合物，其中pH小于7.0。6.前述任一项权利要求的组合物，其中组合物是眼用、耳用或鼻用组合物。7.前述任一项权利要求的组合物，其中组合物是眼用组合物。8.前述任一项权利要求的组合物，其中组合物满足美国药典、欧洲药典A、欧洲药典B或其任何组合。9.前述任一项权利要求的组合物，其中组合物不含任何防腐有效量的聚合的季铵化合物或苯扎氯铵。10.前述任一项权利要求的组合物，其中离子强度小于0.UmolXL'11.前述任一项权利要求的组合物，其中治疗剂在PH小于更优选小于6.0时显示较高的溶解度。12.前述任一项权利要求的组合物，其中pH小于6.0。13.前述任一项权利要求的组合物，其中pH小于5.5。14.前述任一项权利要求的组合物，其中组合物中防腐剂的浓度小于0.1%。15.前述任一项权利要求的组合物，其中组合物中防腐剂的浓度小于0.03%。16.前述任一项权利要求的组合物，其中组合物中防腐剂的浓度为0.0025至0.004%并且组合物的离子强度为0.01至0.0Tmoixr10全文摘要本专利技术涉及具有相对低的离子强度的药物组合物。本专利技术还涉及提供药物组合物，例如多剂量眼用组合物。该组合物具有足够的抗微生物活性以满足美国和/或欧洲对防腐效力的要求。该组合物具有相对低的离子强度来帮助保持这种效力。文档编号A61K47/44GK103222951SQ20131012876公开日2013年7月31日 申请日期2009年8月28日 优先权日2008年9月3日专利技术者M·戈什, M·A·乔罕 申请人:爱尔康研究有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，该药物组合物包含：受离子强度显著影响的抗微生物防腐剂，其中防腐剂是椰油二氯化铵磷酸钠；和水；其中组合物的离子强度小于0.20mol×L?1。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M·戈什，M·A·乔罕，
申请(专利权)人：爱尔康研究有限公司，
类型：发明
国别省市：