本发明专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种以依折麦布、辛伐他汀、烟酸为有效成分的具有降压降脂作用的复方制剂及其制备方法，该复方制剂为缓释片剂，制备方法针对依折麦布水溶性差以及辛伐他汀对酸、氧气不稳定等问题，采用熔融挤出技术提高依折麦布的溶出度，采用包膜技术提高辛伐他汀在体内的稳定性，使得药物各组分充分发挥药效，起到最好的协同作用。具体工艺是将烟酸制作成片芯作为缓释部分，喷涂在片芯上隔离层后将辛伐他汀与依折麦布喷涂在缓释部分的外层作为速释层，然后对其进行薄膜包衣。本发明专利技术的复方制剂主要应用于治疗或预防与心脑血管相关的疾病及适应症。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂领域，具体是一种以依折麦布、辛伐他汀和烟酸为活性成分的具有降压降脂作用的复方制剂。
技术介绍
心脑血管疾病是21世纪威胁人类生命的主要因素，心脑血管病死亡占我国慢性病死因的40.8%。心脑血管疾病本质上都是血管病变。临床研究表明总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)、载脂蛋白水平的升高能导致人体动脉粥样硬化。另外，高密度脂蛋白(HDL)水平的降低也会导致动脉粥样硬化。流行病学研究表明心血管疾病发病率和死亡率和总胆固醇和LDL的水平成正比，而与HDL的水平成反比。并且甘油三脂富集的脂蛋白，极低密度脂蛋白(VLDL)，中间密度脂蛋白(IDL)及其残留物也都能导致动脉粥样硬化。高血脂是导致冠心病和中风的主要原因之一，随着我国人口老龄化和生活水平的提高，高血脂病人也在增多。他汀类药物的主要作用途径是抑制肝脏中胆固醇的合成，而依折麦布是通过选择性地抑制胆固醇在肠道中的吸收而发挥作用。依折麦布的吸收位置在和作用位置位于小肠刷状缘，抑制胆固醇的吸收，能减少肠道胆固醇向肝的运输，这样可以减少胆固醇在肝脏的储存，增加胆固醇从血液的排空速率，这样独特的机制是对HMG-COA (羟甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制剂的补充。依折麦布几乎不通过细胞 色素P450酶代谢，与其他药物间相互作用少，，安全性和耐受性良好。依折麦布半衰期为22小时，每天服用10mg，可抑制胆固醇吸收平均达54%，可使LDL-C降低18%左右。辛伐他汀属HMG-CoA还原酶抑制剂，能在早期抑制胆固醇的生物合成。另外，它还能降低VLDL和TG，增加HDL的水平。该药疗效高，副作用小，已成为全球最常用的一类降血脂药。但同时辛伐他汀对光、湿、热、氧均不稳定，稍微剧烈的条件就可能导致有关物质增长，产品质量下降。烟酸是最常用的烟酸类调脂药。烟酸主要作用是减少肝内极低密度脂蛋白(VLDL)的合成与释放，由于VLDL是中间密度脂蛋白(IDL)和低密度脂蛋白(LDL)的前体，所以经适量的烟酸治疗后血液中IDL和LDL的浓度得以降低。烟酸还能减少脂肪细胞释放游离脂肪酸的数量，从而减少甘油三酯(TG)合成的物质，使肝脏合成TG水平降低。最新发现烟酸具有保护血管内皮的作用。CN101518518A专利公开了烟酸辛伐他汀缓释制剂及其制备方法；CN101961492A专利公布了依折麦布辛伐他汀复方制剂；CN102349909A专利公开了依折麦布烟酸的复方制剂。近年来研究表明，降压结合降脂治疗能够降低高血压患者心血管事件的发生。但高血压患者很少能够坚持服用I种或I种以上降血压药、降血脂药。而复方单片药物能够提高患者服药依从性。本专利技术提供了一种一次性给药的方法，以提高患者的服药依从性。本专利技术提供了一种含依折麦布、辛伐他汀和烟酸的复方制剂及其制备方法，且证实了该复方在治疗及预防诸如:高血压、糖尿病、冠心病、动脉粥样硬化、合并高血压和高脂血症等的心脑血管疾病方面的作用。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种由依折麦布、辛伐他汀和烟酸的复方制剂，且证实该复方具有良好的降血压、降血脂的作用，用于治疗或预防与心脑血管相关的疾病及适应症。本专利技术的复方制剂中含有依折麦布、辛伐他汀、烟酸以及药学上可接受的辅料。该复方制剂是一种缓释制剂，缓释部分为烟酸以及药学上可接受的载体，速释部分为辛伐他汀及依折麦布和药学上可接受的载体。缓释部分的药学上可接受的载体为粘合剂、崩解剂和润滑剂；速释部分的药学上可接受的载体为增溶剂、抗氧剂、粘合剂。粘合剂可选自聚维酮、羟丙甲基纤维素、羧甲纤维素钠、乙基纤维素中、微晶纤维素的一种或几种，优选微晶纤维素、羟丙甲基纤维素。崩解剂可选自预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮的一种或几种，优选预胶化淀粉。润滑剂为硬脂酸镁。抗氧剂可选自叔丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、维生素C、叔丁基-4-羟基苯甲醚中的一种或几种，优选叔丁基-4-羟基苯甲醚。增溶剂可选 自聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、取代羟丙基纤维素钠，优选十二烷基硫酸钠。缓释层与速释层之间的隔离层包衣为肠溶包衣，肠溶包衣的材料选自欧巴代(OPadry )、聚乙烯醇苯二甲酸酯(PVAP)、Eudragitl 30D-55,优选欧巴代。速释层外的薄膜衣的材料为胃溶包衣，胃溶包衣可选自聚乙烯缩乙醛二乙胺基醋酸酯(AEA)、欧巴代、聚乙烯吡咯烷酮(PVP )、HPMC，优选欧巴代(OPadry )。胃溶型欧巴代的用量一般为片芯重量的29Γ3%，肠溶型欧巴代的用量一般为片芯重量的6% 10%。本专利技术的复方制剂中的依折麦布单位制剂的投入百分比为1_20%，优选5%。烟酸的单位制剂的投入量为1_75%，优选25%。辛伐他汀的单位制剂投入量为1-20%，优选5%。本专利技术的另一目的在于提供一种有效增加依折麦布溶出度的制备方法，我们采用热熔挤出技术增加依折麦布在体内的溶出度，从而提高其在体内的生物利用度。依折麦布在水中几乎不溶，现有专利中提到加入增溶剂等表面活化剂来提高水溶性，本专利采用热熔挤出技术相比以往专利加入表面活性剂提高依折麦布的溶出度效果突出。热熔挤出技术主要用于提高难溶性药物的溶出度，制备缓控释制剂及局部给药制齐U，并在显出了独特优势，近年来已受到研究者的广泛关注。本专利中热熔挤出技术工艺条件考察: 该技术使得依折麦布与水溶性载体充分结合，其中水溶性载体可选自聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯、聚维酮、共聚乙烯批咯烧酮(Kollidon VA64),通过试验优选共聚乙烯卩比咯烧酮(Kollidon VA64)。热器区域有四个温度选项:分别设为Zonel = 110 ° C，Zone2 = 120° C，Zone3 = 130 ° C，Zone4 = 130 ° C ;或 Zonel = 120 ° C，Zone2 = 130 ° C，Zone3 = 130。C，Zone4 = 130。C，通过试验优选Zonel = 120。C，Zone2 = 130。C，Zone3 = 130 ° C，Zone4 = 130 ° C。本专利技术采用热熔挤出技术实施的具体过程: 将依折麦布与水溶性良好的载体Kollidon VA64充分混合制备为物理混合物，通过双螺旋热熔挤出机(Coperion KEYATE-20)用作物理混合物的挤出，物理混合物先放入喂料器内，再通过双螺旋旋转被送往加热器区域中，通过双螺旋的高机械力与加热器区域中的温度将物理混合物挤出，挤出的物品(玻璃态形状，比较脆)冷却到室温用研磨机将其研成粉末，过100目筛。热器区域有四个温度选项:分别设为Zonel = 120 ° C，Zone2 = 130° C，Zone3 = 130 ° C，Zone4 = 130 ° C ;喂料速度和双螺杆挤出速度设为2Hz。以下各组为分别采用两组温度及不同水溶性载体条件下的溶出度考察。表I采用不同条件的热熔挤出技术处理后的依折麦布溶出度权利要求1.一种依折麦布的复方制剂，其特征在于:由依折麦布、辛伐他汀、烟酸以及药学上可接受的载体组成。2.根据权利要求1所述，其特征在于:所述的复方制剂是一种缓释制剂，缓释部分由烟酸及药学上可接受的载体组成，速释部分由辛伐他汀和依折麦布及药学上可接受的载体组成。3.根据权利要求2所述本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种依折麦布的复方制剂，其特征在于：由依折麦布、辛伐他汀、烟酸以及药学上可接受的载体组成。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：关屹，闫冬，
申请(专利权)人：辽宁亿灵科创生物医药科技有限公司，关屹，
类型：发明
国别省市：
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