（3S,3S’）4,4’-二硫二基双（3-胺基丁烷1-磺酸）的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种从（S）-2-（苄氧羰基胺基）-4-（新戊氧基磺酰基）丁酸乙酯A分五个步骤制备（3S,3S’）4,4’-二硫二基双（3-胺基丁烷1-磺酸）的新方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3s’)4,4’-二硫二基双(3-胺基丁烷1-磺酸)的制备方法
本专利技术涉及一种自(S)-2-(苄氧羰基胺基)-4-(新戊氧基磺酰基)丁酸乙酯A分五个步骤制备(3S，3S’)4，4’ - 二硫二基双(3-胺基丁烷1-磺酸)的新方法。在本专利技术中，(3S，3S’)4，4’ - 二硫二基双(3-胺基丁烷1-磺酸)被称为“化合物I”。
技术介绍
化合物I是选择性胺基肽酶A(APA)抑制剂3-胺基4_巯基丁烷磺酸(在先文献中也称为EC33)的二聚体，其是通过在两个3-胺基4-巯基丁烷磺酸分子的硫醇末端之间形成二硫键二产生的。二聚合作用提供更易穿过血液-大脑障壁的分子作为前药。如Bodineau等人在Hypertension 200851, 1318-1325中所述，已证明化合物I在(在先文献中也称为RB150)为有效的抗增压剂。 化合物I及其作为抗增压剂的用途在专利申请W02004/007441中披露。此文献中所提供的合成化合物I的方法的实例允许其分6个步骤由L-高丝氨酸形成。此方法中所包含的技术规格(尤其是当量数、溶剂/或纯化技术)无法让其有效且容易地转化成工业规模。有机合成法的永久目标是建立可转换成工业条件的合成方法。为了满足工业方法的要求，需要优化该合成方法的不同参数。首先，溶剂挥发性必须尽可能降低，以可容易回收。因此，优选避免使用氯化挥发性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿及/或四氯化碳。此外，优选限制所需试剂的当量数，所涉及的温度优选保持在容易达到的范围内，且应特别关注易于进行纯化步骤。最后，反应混合物及分离产物优选热稳定。现行商品制造规范(cGMP)被确定用于制备给药至人类或动物的药品。GMP法规要求品质制造方法，以使企业能够最大限度地减少或消除污染、混淆及错误的情况。GMP法规解决包括记录保管、人员资格、卫生、清洁、设备验证、制程验证、及投诉处理的问题。据本申请人所知，至今未描述合成化合物I的工业上可适用的方法。因此，本专利技术的一个目标在于提供一种制备化合物I的方法，其与其中使用毒性溶剂(如二甲基甲酰胺)和管柱层析法的现有技术的方法相比，可容易有效适用于工业规模。此外，对于人类治疗而言，通常需要任何药物的高纯形式(通常为大于99.5%)，因此一种组合异构体的形成控制及易最终纯化的方法是特别有利的。
技术实现思路
本专利技术涉及一种自(S)-2_ (苄氧羰基胺基)-4-(新戊氧基磺酰基)丁酸乙酯A，更特别地，分五个步骤制备化合物I的新方法。流程I说明始自A至化合物I的连续步骤。除非另外说明，否则本专利技术之所有描述及权利要求书中使用以下缩写及名称:Et=乙基；tBu=第三丁基；CH2-tBu=新戍基=2, 2_甲基丙基Cbz=节氧羰基Ms=甲磺酰基=SO2CH3TFA=三氟乙酸THF=四氢呋喃MTBE=甲基第三丁基醚HPLC=高效液相层析ee=对应异构体超量可以固相或液相进行本文所述的各种反应。优选于选自有机或水溶剂(例如，THF、乙醇、氯仿、MTBE、甲苯、丙酮、TFA、及/或苯甲醚)之溶剂中，进行液相反应。流程1:「0021权利要求1.一种从(S)-2-(苄氧羰基胺基)4-(新戊氧基磺酰基)丁酸乙酯A制备(3S，3S’)4，4’ - 二硫二基双(3-胺基丁烷1-磺酸)的方法，其包括以下步骤: Ca)还原所述乙酯A，以获得(S) -3-(苄氧羰基胺基)-4-羟基丁烷1-磺酸新戊酯B ； (b)在碱的存在下，使所述醇B与甲磺酸酐或甲磺酰氯反应，以获得(S)-3-(苄氧羰基胺基)-4-(甲磺酰基)丁烷1-磺酸新戊酯C ； (c)使所述甲磺酰化醇C与硫代乙酸钾反应，以获得(S)硫代乙酸2-(苄氧羰基胺基)-4-(新戊氧基磺酰基)丁酯D: (d)使D二聚合，以获得(3S，3S’)4，4’ - 二硫二基双(3-(羰基胺基)丁烷1_磺酸新戊酯)E ;及 (e)使E的磺酸酯及胺基脱除保护基，以获得(3S，3S’)4，4’- 二硫二基双(3-胺基丁烷1-磺酸)。2.根据权利要求1所述的方法，其中在约0°C至约25°C的温度下，使A与选自NaBH4/LiCl-THF与乙醇的混合物及LiBH4-THF的成对的还原剂-溶剂反应，进行步骤(a)。3.根据权利要求1所述的方法，其中在约0°C至约25°C之温度下，使A与LiBH4-THF反应，进行步骤(a)。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在作为碱的三乙胺的存在下，在选自氯仿和MTBE与甲苯的混 合物的溶剂中，在约-10°C至约10°C的温度下，进行步骤(b)。5.根据权利要求1所述的方法，其中，在作为碱的三乙胺的存在下，在MTBE与甲苯3:2体积比的混合物中，在约5°C至约10°C的温度下，使B与甲磺酰氯反应，进行步骤(b)。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，在选自乙醇及丙酮的溶剂中进行步骤(C)。7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，在约15°C至约25°C的温度下，在丙酮中进行步骤(C)。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，在约15°C至约25°C的温度下，使D与氢氧化钠在乙醇中反应，且使所获得的混合物与碘在乙醇中反应，进行步骤(d)。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，在TFA与苯甲醚的混合物中搅拌E进行步骤(e)。10.根据权利要求9所述的方法，其中，在TFA与苯甲醚5:1体积比的回流混合物中搅拌E，进行步骤(e)。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，在水中再结晶，纯化最终产物。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，最终产物系以其一种水合物形式，优选为其三水合物形式，获得。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，通过包括以下步骤的方法从L-高胱胺酸制备A: (a-Ι)使L-高胱胺酸与氯甲酸苄酯反应，以获得(2S，2S’)4，4’ - 二硫二基双(2-(苄氧羰基胺基)丁酸)F; (b-Ι)使F与乙醇进行酯化反应，以获得(2S，2S’)4，4’ - 二硫二基双(2-(苄氧羰基胺基)丁酸)二乙酯G; (c-Ι)氧化裂解G之二硫键，以获得(S) 2-(苄氧羰基胺基)-4-(氯磺酰基)丁酸乙酯H;及 (d-1)使H与新戊醇反应，以获得(S) 2-(苄氧羰基胺基)-4-(新戊氧基磺酰基)丁酸乙酯A。14.根据权利要求13所述的方法，其中，在THF中，在氢氧化钠的存在下，在约15°C至约25°C之温度下，进行步骤(a-1)。15.根据权利要求13或14所述的方法，其中，在约45°C至约55°C的温度下，使F与亚硫酰氯在纯乙醇中反应，进行步骤(b-Ι)。16.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其中，在约5°C至约10°C的温度下，使G与氯在乙醇中反应，进行步骤(c-1)。17.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中，在三乙胺的存在下，在约15°C至约25°C之温度下，在甲苯中进行步骤(d-1)。18.—种结晶(3S，3S’)4，4’ - 二硫二基双(3-胺基丁烷1-磺酸)三水合物，其基本上显示以下X射线衍射特性:全文摘要本专利技术涉及一种从(S)-2-(苄氧羰基胺基)-4-(新戊氧基磺酰基)丁酸乙酯A分五个步骤制备(3S,3S’)4,4’-二硫二基双(3-本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：法布里斯·巴拉瓦纳，乔纳森·马代克，珍妮·玛丽·施耐特，杰勒德·科克雷尔，尼古拉斯·库夫拉，约翰·卡尔蒂尼，玛丽·诺艾尔·佩蒂特，
申请(专利权)人：量子基因公司，
类型：
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