本发明专利技术公开了一种特异性结合至高度增生细胞（例如癌细胞或肿瘤细胞）的致癌表型所表达和/或相关的一个或多个蛋白异构体的抗体分子。所述蛋白异构体结合抗体分子能用于治疗，预防和/或诊断癌症病情和/或疾病。同时也公开了使用蛋白异构体结合分子以选择性检测致癌的蛋白异构体，在体外，间接体内或体内降低表达致癌异构体的高度增生细胞的活性，和/或诱导表达致癌异构体的高度增生细胞自杀的方法。同时也公开了用于评估致癌异构体的功能或表达的诊断和/或筛选方法以及试剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】成纤维细胞生长因子受体2的致癌异构体的抗体分子及其用途相关申请的交叉引用本申请要求2010年8月12日提交的美国临时申请系列号61/373，072的优先权，其内容在此通过引用的方式全部纳入到本文中。序列表本申请包括通过EFS-Web以ASCII格式提交的序列表，并在此通过引用将其其全文纳入到本申请中。上述ASCII副本创建于2011年8月12日，名称为A20497W0.txt，大小为301, 554字节。政府资助本文所述工作至少部分使用来自美国政府所属的国家健康研究院(NIH)的合同号为1R43CA137929-01的基金进行。因此，美国政府可对本专利技术享有一定权利。
技术介绍
尽管医学研究取得了众多的进展，在美国，癌症仍然是一个主要的死亡原因。临床护理的传统模式，如手术切除， 放疗和化疗，有很大的失败率，尤其是实体瘤。出现失败是因为早期肿瘤对治疗的反应迟钝，或因由于在原来的位置再生和/或转移而复发。癌症的病因、诊断和切除依然是医学研究和发展的中心焦点。由于在大多数情况下，完全缓解癌症的概率通过早期诊断大大提高，这是可取的，因为医生能尽早识别癌肿瘤。基于基因表达的变化来辨认癌细胞是可取的，因为基因表达的变化可能在组织学变化前发生，组织学变化将恶性细胞从正常细胞中区别开。使用能识别这些基因表达变化的生物标记物，当基因表达出现变化时，人们能识别癌细胞或前癌细胞，从而可以向受益于辅助疗法的个体提供有效地靶向治疗。但是能够对多种形式的癌症进行早期，快速，准确检测的方法和检测试剂成分的发展继续挑战医学界。因此，癌症治疗的重要的问题依然是使治疗处理或癌症的切除合适的检测和预后。例如，前列腺癌(CaP)是男性最普遍的恶性肿瘤之一，其发生率日益增加。在2007年，仅在美国就有大约218，900个男性被诊断出前列腺癌，并且大约27，050死于这种疾病。尽管前列腺恶性肿瘤的早期诊断通过PSA水平测量取得了重大进展，大约10%新诊断的患者具有局部晚期CaP的迹象并且5%患者在诊断时已经出现远程转移(Draisma 等人，(2003) J.Natl.Cancer Inst.95:868-878; Thompson 等人，(2003)N.Engl.J.Med.349，215-224; Makinen 等人，(2003) Cl in.Cancer Res.9，2435-2439) 治愈性疗法对局部晚期CaP是有效的(Bolla等人，(2002)Lancet360, 103-106;Messing等人，(1999) N.Engl.J.Med.341，1781-1788;D’Amico 等人，(2004) J.Am.Med.Assoc.292,821-827)。相反，具有远程转移迹象的患者的预后非常差(Cheville等人，(2002)Cancer95，1028-1036)。肿瘤转移是与前列腺癌相关的死亡的主要原因。激素抵抗性前列腺癌(HRPC)是侵入型前列腺癌的一个例子。一旦前列腺癌已经转移，目前只存在有限的治疗模式。例如，全身治疗仅限雄激素剥夺的各种形式。虽然大多数患者表现出初步的临床改善，但几乎不可避免雄激素非依赖性细胞发育。内分泌治疗是姑息性治疗，不是治愈性的。在1，387个带有可通过成像(例如，骨头或CT扫描)检测出转移性疾病的患者研究中，早期激素治疗(即，雄激素非依赖性的发展)后，目标疾病进展的中位时间(不包括生化/PSA进展)为16-48个月(Eisenberger等人，(1998)NEJM339:1036-42)。这些患者中总中位生存期为从激素治疗开始的28-52个月(Eisenberger Μ.A.,等人(1998) supra.)。雄激素非依赖性细胞发育之后，没有有效的标准治疗，并且中位生存期为 9-12 月(Vollmer,R.T.，等人.(1999)Clin Can Res5:831-7;Hudes G.等人,(1997)Proc Am Soc Clin Oncol 16:316a(abstract) ;Pienta K.J.等人，(1994)/Clin 0ncoll2(10):2005-12;Pienta K.J.等人.(1997)Urology50:401-7;Tannock1.F.等人，(1996)/Clin Oncol 14:1756-65 ; Kantoff P.W.等人，(1996)/.Clin.0ncol.15 (Suppl):25:110-25)。在该年龄组中，细胞毒性化疗耐受性差并且一般被认为无效和/或不切实际的。此外，前列腺癌是比较抗细胞毒素剂。因此，化疗方案并没有在该患者群体中表现出明显的生存益处。鉴于现有的治疗和诊断的缺点，仍然需要改善用于预防，治疗和/或诊断癌症，如前列腺癌的靶向方式。
技术实现思路
本专利技术的特征至少部分地为抑制或减少一种或多种蛋白异构体相关活性的蛋白异构体特异性抑制剂，其中所述异构体特异性抑制剂包括，但不限于结合分子(在此也指“异构体结合分子”)，所述结合分子与一个或多个异构体(例如异构体多肽或编码该异构体多肽的核酸)特异性作用，例如，结合，所述异构体从例如，选择性剪接，移码，翻译和/或翻译后事件中的一个或多个产生，从而导致不同的转录或翻译产物。在一个实施例中，该异构体特异性抑制剂特异性结合至致癌或恶性表型表达和/或相关的一种或多种异构体(在此指的是“致癌异构体”)，和/或抑制致癌或恶性表型表达和/或相关的一种或多种异构体(在此指的是“致癌异构体”)的活性。例如，该异构体特异性抑制剂可能为致癌异构体结合分子，例如，抗体分子或核 酸抑制剂，所述抗体分子或核酸抑制剂特异性与一个或多个致癌异构体(例如致癌异构体多肽或编码致癌异构体多肽的核酸)作用，例如，结合。在另一个实施例中，该异构体特异性抑制剂为降低或抑制一个或多个异构体(例如致癌异构体)相关活性的可溶受体多肽或其融合形式，或肽或其功能性变体。该致癌异构体可能从例如，在细胞例如高度增生细胞(例如癌或肿瘤细胞)中，的各种原癌基因表达产物的选择性剪接，移码，翻译和/或翻译后事件中产生。在此描述的异构体结合分子特异性结合至这些致癌异构体，并且基本不结合至衍生异构体的原癌基因。在一些实施例中，异构体结合分子(例如抗体分子)与成纤维细胞生长因子受体2 (FGFR2)的致癌异构体(例如致癌FGFR2异构体III c)特异性作用，例如，结合。在其它实施例中，在此描述的异构体结合分子特异性结合至成纤维细胞生长因子受体I (FGFRl)(例如致癌FGFR1L)、RON受体酪氨酸激酶(c-met相关酪氨酸激酶)(例如缺失外显子5和6的致癌RON受体酪氨酸激酶)、KIT受体酪氨酸激酶(例如缺失外显子11的致癌KIT受体酪氨酸激酶)、血小板源性生长因子O3DGF)(例如缺失外显子6的致癌TOGF异构体)、或TOGF受体α (例如缺失外显子7和8的致癌I3DGF受体a )的致癌异构体。因此，特异性结合至在此提供的致癌异构体的结合分子能用于识别与致癌异构体表达相关的癌或肿瘤细胞。因此，本专利技术提供异构体特异性抑制剂(例如抗体分子，可溶性受体多肽及其融合形式，肽及其功能性变异体，和核酸抑制剂)，其药物组合物，以及制备这种异构体结合分子的核酸，重组本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：常小迦，乌尔里克·S·斯施瓦楚拉格，凯瑟琳·简·图纳尔，
申请(专利权)人：艾托生物有限公司，
类型：
国别省市：
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