本发明专利技术提供了苯甲酮类似化合物，具有下列所示的结构：该化合物能够很好地抑制AP1蛋白的生物活性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体而言涉及3-(2-异丁基-5 (4-异丁基哌啶-1-羰基)苯基)丙酸化合物、其制备方法及用途。
技术介绍
风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种慢性自身免疫性疾病，是主要致残性疾病之一，世界范围内的平均患病率约1% ;我国约有400万患者，患病率约为(0.32-0.34) %.主要表现为滑膜组织异常增生，随着病情发展最终导致渐进性软骨与骨损伤。病理过程中滑膜细胞发生非常重要的生物学变化，除了表达弹性蛋白酶以及胶原蛋白酶外，还参与淋巴细胞、巨噬细胞募集、活化相关的细胞因子以及粘附分子，共同调节RA的病理生理学过程。目前治疗RA还没有特效药，常规的治疗手段只能缓解疼痛、减轻炎症、减缓或终止关节破坏、提高病人的健康度和行动能力。临床上常用的药物包括非留类抗炎药、慢性抗风湿药、免疫抑制剂、皮质激素、生物制品等。所以现在迫切需要发现潜在的新型抗风湿性关节炎药物的靶点，开发能有效治疗RA并且缩短治疗周期的新药。研究发现炎症细胞因子的产生和MMP的激活在RA的发生发展过程中发挥着重要作用。而c-Fos/activator protein-1通过与相应基因的启动子的AP-1序列相结合，直接控制炎症细胞因子和下游MMP的表达，从而对RA的发生造成影响。所以可以通过对AP-1-DNA复合物进行3D药效团模拟筛选出抑制AP-1表达先导化合物的结构。Tsuchida等发现一个新型的环状二硫十妝 Ac-cyclo -NH2具有抑制APl活性的功能，通过3D药效团模型筛选出具有生物活性的肽类治疗药物，然而由于目前肽类药物生物利用度较低，药效不是十分良好，所以作者通过几种文献报道的方法将活性肽转化为非肽类小分子-类肽物，类肽物能够通过有机化学的方法合成。作者想通过化学设计方法和3D数据库搜索寻找新的先导化合物，设计并合成具有良好的治疗效果的新型小分子APl抑制剂化合物。但由于通过以上两种方法难以寻找到相应的先导化合物，作者通过Lead-Hopping策略，设计药物骨架，确定药效团要素，进行药物骨架定位及取代位点替换，电脑评估设计药物分子的可行性，得到benzophenone结构。
技术实现思路
本专利技术对苯甲酮结构进行重新设计优化，准备合成了一系列苯甲酮类似物，用与哌啶形成酰胺键，并带有不同的取代基，为一类苯甲酮类似化合物。药理活性结果表明，该类化合物对APl蛋白具有明显的抑制作用，其可以用于开发治疗风湿性关节炎等多种疾病。下面为制备3-(2-异丁基-5 (4-异丁基哌啶-1-羰基)苯基)丙酸的方法具体步骤:步骤a:使化合物权利要求1.制备3-(2-异丁基-5 (4-异丁基哌啶-1-羰基)苯基)丙酸的方法，包括下列步骤: 步骤a:使化合物2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤a中所述的氧化反应包括:使式(I)化合物在70°C -90°C下在溶剂中与酸混合至预定时间，然后向混合溶液中分批加入活化好的二氧化锰进行氧化反应，然后用弱氧化剂氧化得到式(II)化合物。其中所述溶剂为氯苯和二甲基亚砜，所述氧化剂为活化的二氧化锰或者高锰酸钾，所述的酸包括盐酸和浓硫酸，所述的弱氧化剂为次氯酸钠溶液，以及所述预定时间在20分钟至I小时的范围内。3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤b中，使式(II)化合物在100°C发生酰化反应包括，所述溶剂包括二氯亚砜或二氯甲烷，所述酰化催化剂选自1-羟基苯并三唑(HOBt)或者二甲氨基吡啶(DMAP)。4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤c中，使式(III)化合物在-10°C-0°C碱性环境下形成酰胺键 化合物，所述溶剂选自二氯甲烷或者氯仿，所述缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)或者N，N’ - 二异丙基碳二亚胺(DIC)，所述酰化催化剂选自1-羟基苯并三唑(HOBt)、二甲氨基吡啶(DMAP)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)或者N-羟基硫代琥珀酰亚胺(sulfo_NHS)，所述碱选自4-甲基吗啡啉、三乙胺(TEA)或者二异丙基乙胺(DIEA)或者二甲基甲酰胺(DMF)，以及所述时间在20分钟至I小时的范围内。5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤d中，使(IV)化合物在碱性条件下催化剂作用下与1-溴-2-甲基丙烷反应生成式(V)化合物，所述溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺或乙腈,所选催化剂包括碘化钾或四丁基溴化铵,所述碱性条件包括钠或者氢化钠。6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤e中，使式(V)化合物在强碱性条件下开环生成式(VI)化合物，其中所述溶剂为甲醇，所述强碱性条件为甲醇钠，调节pH所用酸为盐酸。7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤f中，使式(VI)化合物在酸性条件下还原氢化生成式(VII)化合物，其中所用的酸为乙酸和甲酸钠，所用的还原剂为5%的钯碳或2.5%的钌碳。8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤g中，使式(VII)化合物在碱性性条件下与1-碘-2甲基丙烷反应生成式(VIII)化合物，使(IV)化合物在碱性条件下催化剂作用下与1-溴-2-甲基丙烷反应生成式(V)化合物，所述溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，所选催化剂包括碘化钾或四丁基溴化铵，所述碱性条件包括钠或者氢化钠。9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤h中，使式(V III)化合物在碱性性条件下水解反应生成式(IX)化合物，其中所用溶剂包括异丁基酮和甲醇，所用酸为浓硫酸，所用碱 为20%的氢氧化钠水溶液。全文摘要本专利技术提供了苯甲酮类似化合物，具有下列所示的结构该化合物能够很好地抑制AP1蛋白的生物活性。文档编号A61P29/00GK103183634SQ20111044674公开日2013年7月3日 申请日期2011年12月28日 优先权日2011年12月28日专利技术者饶子和, 杨诚, 李治国, 张炜程 申请人:天津市国际生物医药联合研究院有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备3?(2?异丁基?5(4?异丁基哌啶?1?羰基)苯基)丙酸的方法，包括下列步骤：步骤a：使化合物经过氧化反应生成式(II)化合物步骤b：使式(II)化合物在100℃在二氯亚砜溶剂中发生酰化反应生成式(III)化合物步骤c：使式(III)化合物在?10℃?0℃碱性环境下与4?羟基哌啶在溶剂中催化剂作用下反应生成式(IV)化合物步骤d：使(IV)化合物在碱性条件下与1?溴?2?甲基丙烷反应生成式(V)化合物步骤e：使式(V)化合物在强碱性条件下开环生成式(VI)化合物，步骤f：使式(VI)化合物在酸性条件下还原氢化生成式(VII)化合物，步骤g：使式(VII)化合物在碱性性条件下与1?碘?2甲基丙烷反应生成式(V?III)化合物，步骤h：使式(V?III)化合物在碱性性条件下水解反应生成式(IX)化合物，FSA00000645588800011.tif,FSA00000645588800012.tif,FSA00000645588800013.tif,FSA00000645588800014.tif,FSA00000645588800015.tif,FSA00000645588800016.tif,FSA00000645588800021.tif,FSA00000645588800022.tif,FSA00000645588800023.tif...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：饶子和，杨诚，李治国，张炜程，
申请(专利权)人：天津市国际生物医药联合研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：
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