用于降低细菌粘附力的工程化表面制造技术

本发明专利技术公开了用于抵抗和降低生物膜形成的表面，特别是在医疗制品(100)上。所述表面包括多个微结构(120)，所述多个微结构(120)包括根据至少一个单位单元排列的多个纳米特征结构(140)。本发明专利技术还公开了用于产生抗粘附表面的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于降低细菌粘附力的工程化表面
技术介绍
生物膜为被装入细胞外聚合物基体中的微生物的结构化群体，其通常牢固粘附至生物材料和宿主组织的表面。细菌生物膜是在长时间暴露于水性体液的用于如下数种不同应用领域的材料的开发中的显著问题:医疗装置、用于食品加工和其他工业应用的过滤系统、用于海事结构和其他防污应用的涂层。当相比于游离“病原体”时，住在生物膜中的细菌对宿主防御和抗生素和抗微生物处理明显更抵抗，由此在嵌入(in-dwelling)和其他组织接触装置的使用过程中增加了感染的可能性。据信生物膜在导管相关的尿道感染(CAUTI)、导管相关的血流感染和呼吸机相关的肺炎(VAP)中具有显著作用。CAUTI占医院获得性感染(HAI)的最大百分比，并且是医院源性血流感染的第二常见的原因。VAP在所有HAI中具有最高发病率，因为大约15%的患者将死亡。VAP也可为最昂贵的HAI以进行治疗(每次发作2万美元至5万美元)，并具有25%至40%之间的发生率。举例而言且不希望受限于理论，导尿管表面上形成生物膜可如下进行:1)导管表面最初由细菌(细菌中的一些为产脲酶菌)定植，所述细菌初始存在于尿道周皮肤上，并且一旦插入导管，所述细菌能够迁移至尿道的上皮面与导管之间的膀胱中。可通过形成主要由吸附的蛋白质所构成的有机调节膜而促进这些细胞吸附至导管表面。2)细菌生物膜群落形成，其主要被装入细菌胞外多糖的基质中。最初引起尿道感染(UTI)的最早的生物膜形成细菌通常为表皮葡萄球菌、大肠杆菌或粪肠球菌，其中大肠杆菌为CAUTI的最主要的原因。在较长的导管插入术时间下，包括绿脓杆菌、奇异变形杆菌(P.mirabilis)和肺炎克雷伯菌的其他物种出现。在导管在适当位置的同时，这些后期细菌更难以用抗生素进行处理。3)包括能够产生脲酶的细菌物种的生长生物膜的存在由于脲酶对尿素的作用而导致尿液的PH的升高。4)当尿液变成碱性时，磷酸钙和磷酸镁铵晶体沉淀并积聚于在导管表面上生长的生物膜基质中。5)碱性尿液中持续的晶体形成和生物膜的持续生长导致严重的积垢，并最终导致装置的堵塞，这需要患者的再置管。因此，在导管上防止定植和生物膜形成对于防止CAUTI起到了很大的作用。已尝试通过组合物或通过使用抗微生物药物递送体系而提供固有抗微生物的表面。由于三个重要原因，这些表面对于减少生物膜形成可能不足够有效:1)当用作递送体系时，抗微生物剂或活性剂可能在医疗制品的使用寿命结束之前完全耗尽；2)由于死细胞、尿道中的高有机物负载和其他吸附的生物材料掩盖该表面的抗微生物性质，因此表面抗微生物性质最终受损；以及3)在导管材料中或在外部涂层中的抗微生物剂不能充分洗提。已进行另外的尝试来提供具有优化工程化粗糙标记的表面。这种尝试提出需要增加的表面复杂度以充分破坏微生物粘附，表明更简单的图案是不足的。尽管在某些情况中这些表面对于降低微生物粘附是有效的，但这些表面对于在足够规模上复制而言可能是昂贵的。长期有效控制并防止生物膜形成需要产生生物材料表面，其在基底医疗制品的整个使用寿命中保持优越的抗粘附性质。
技术实现思路
本公开的一种医疗制品包括用于抗微生物的生物粘附的表面形貌(即其对象或区域的表面特征)。所述表面形貌可与制品的外部和/或内部表面一体，或者可固定至制品的外部和/或内部表面。工程化表面具有包括至少一种图案或构造的形貌，其通常可由多个单位单元限定。每个单位单元包括从该表面突出或伸入该表面中的至少一个工程化结构。工程化结构可为微结构或纳米结构。每个工程化结构可具有从其突出的另外的定向纳米特征结构，所述定向纳米特征结构通常具有更小的尺寸。在某些实施例中，所述单位单元至少部分由至少接近相邻工程化结构的间距(即，如中心对中心所测得的相邻结构之间的距离)的尺寸限定。在本公开的一些实施例中，整个工程化表面由单一重复单位单元几何形状构成。在另外的实施例中，铺设和/或嵌合多个单位单元，特定单位单元的外边界直接与任何相邻单位单元的外边界相邻。在某些实施例中，所述工程化结构包括基底，所述基底具有不小于0.5微米且不大于50微米的至少一个横截面的至少一个尺寸。相邻工程化结构之间的间距通常为至少所述结构的最小尺寸，并可不大于所述最小尺寸的5倍。相比于不具有这种形貌的表面，根据本公开的表面形貌抗生物粘附。可通过将含有多个微结构或纳米结构的膜或其他基材固定至医疗制品的目标表面，或通过直接将结构特征微复制至制品表面而产生根据本专利技术的表面形貌。当微复制时，所得结构将与基础制品单片集成。在其他实施例中，所述工程化结构可通过光刻法产生。根据在以下实例中所述的试验，相比于在不存在抗微生物剂和/或具有任何灭活的抗微生物剂的由相同材料构成的平坦表面上的定植，本专利技术的工程化表面可在14天内将目标微生物的定植减少至少50%。在优选实施例中，定植的减少可为至少75%。在甚至更优选的实施例中，定植减少可高达90%。在某些实施例中，目标生物体包括绿脓杆菌、金黄色酿脓葡萄球菌，和耐甲氧西林金黄色酿脓葡萄球菌。根据在以下实例中所述的试验，相比于在不存在抗微生物剂和/或具有任何灭活的抗微生物剂的包括具有相同几何形状的微结构并由相同材料构成的表面上的定植，含有工程化结构和定向纳米特征结构的工程化表面可在14天内减少目标微生物的定植。此外，相比于仅包括具有相同几何形状和材料的纳米特征结构的表面，含有工程化结构和纳米特征结构的工程化表面可减少定植。与更复杂的形貌相比，根据本公开改性的表面对于抗目标生物体的生物粘附同等有效或至少可相当地有效。本专利技术人已发现，结构尺寸和间距均影响表面抗生物粘附性，特别是当结构尺寸和间距与目标微生物的尺寸相当时。该发现允许产生简化阵列的类似尺寸的微结构的重复图案。预期这些简化阵列通过减少回缩而显著改进方法效率，从而提供更可预计且更均匀的回缩，以及提供热塑性和热固性模具的更大热均匀度。因此，本专利技术的优选形貌可容易地以提高的特征保真性复制，并以明显降低的成本在工业规模上进行制造。制造成本和品质的预期改进使得本专利技术的工程化表面特别适于多种潜在应用。如本文所用，“几何形状”指特征的尺寸和形状。如本文所用，结构的“基底”限定在基材表面的平面处，微结构从所述平面出现。在伸入至基材中的“阴”微结构(即空穴)中，基底限定在基材表面的平面处(即在“空穴”的入口处)。如本文所用，“微结构”为具有可识别的几何形状的结构或特征，所述可识别的几何形状由伸出表面的基底平面的体积或伸入表面中的锯齿状体积限定。这种结构包括至少一个微米级尺寸，并通常包括具有不小于0.5微米且不大于5微米的横截面尺寸的基底。如本文所用，“连续结构”为具有至少Imm长度的微米结构或纳米结构。在某些具体实施中，连续结构沿着工程化表面的整个尺寸延伸。例如且如以下进一步所述，连续结构可沿着X轴线和/或Z轴线，而不是y轴线分段。如本文所用，“工程化结构”应该意指故意形成至表面中并与表面一体的结构。工程化结构可例如通过将特定图案微复制至表面上而产生。工程化微结构不同于通过由喷雾、粘结剂粘结等将粒子随机施用至表面而制得的结构，并可包括微结构和纳米结构。如本文所用，术语“微结构表面”通常用于指包括微结构或微结构特征的表面。术语“微复制”及其衍生词通常用于指通过结构化表面特征物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.10.28 US 61/407,806;2010.10.28 US 61/407,813;1.一种具有细菌抗粘附性质的设备，其包括: 具有工程化表面的本体，所述工程化表面的至少一部分包括多个工程化结构； 设置于所述工程化结构的至少一部分上的多个随机分布的定向纳米特征结构； 其中所述多个工程化结构包括至少一种周期性结构，其中所述周期性结构包括至少0.5微米且不大于50微米的至少一个尺寸， 其中所述多个工程化结构的相邻结构之间的间距为至少0.1且不大于150微米。2.根据权利要求1所述的设备，其中所述多个工程化结构包括多个微结构。3.根据权利要求1或2所述的设备，其中所述定向纳米特征结构以重量计大部分为热固性聚合物。4.根据权利要求1所述的设备，其中所述定向纳米特征结构具有至少1/2且不大于10/1的纵横比。5.根据权利要求1所述的设备，其中所述多个工程化结构包括多个工程化纳米结构。6.根据权利要求1所述的设备，其中在所述工程化表面的至少一部分上的所述多个工程化结构的构造包括多个单位单元，其中所述多个单位单元中的每个单位单元至少部分由至少接近所述间距的尺寸限定，并包括不超过I个工程化结构；且其中所述多个单位单元是铺设的。7.根据权利要求1所述的设备，其中所述多个工程化结构为连续结构。8.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中所述多个工程化结构选自柱、棱锥、肋、横档、钻石形物、圆顶以及它们的组合。9.根据权利要求1所述的设备，其中所述多个工程化结构中的每个工程化结构包含热塑性或热固性材料。10.根据权利要求1所述的设备，其中所述多个工程化结构从所述工程化表面突出，或者伸入所述工程化表面中。11.根据权利要求6所述的医疗制品，其中所述多个单位单元中的任意单位单元的几何形状与至少所有相邻单位单元基本上相同。12.根据权利要求1所述的设备，其中根据静态生物膜分析，金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌在所述工程化表面的包括所述多个工程化结构和所述定向纳米特征结构的部分上的定植相比于在由相同材料构成的平坦表面上的定植显著减少。13.根据权利要求1所述的设备，其中所述工程化表面位于孔口装置的至少一部分上。14.根据权利要求1所述的设备，其中所述医疗制品为伤口敷料、伤口吸收剂或伤口接触层。15.根据权利要求1所述的医疗制品，其中所述工程化表面的至少一部分包含抗微生物剂。16.—种产生抗...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·马尔科·博马里托，马修·T·肖尔茨，迈克尔·J·斯瓦罗夫斯基，杰里米·M·亚伍德，斯科特·M·施诺布里希，罗伯特·J·德沃，张俊颖，特里·L·史密斯，
申请(专利权)人：三M创新有限公司，
类型：
国别省市：