口服药物治疗方法和组合物技术

本发明专利技术已发现口服包括N-羟甲基转移剂，例如牛磺罗定的药剂可通过使活性试剂释放到患者的十二指肠或空肠中和/或在约5.4-6.5的pH下释放提供有效治疗疾病的试剂血浆浓度。因而，本发明专利技术提供用于将药剂递送至患者的十二指肠或空肠和/或在约5.4-6.5的pH下释放的口服剂型、组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及口服给药领域。具体而言，本专利技术涉及药用组合物例如N-羟甲基转移剂(轻甲基供体化合物)如牛磺罗定(taurolidine)和牛磺胺(taurultam)的口服制剂。
技术介绍
牛磺罗定、牛磺胺、N-轻甲基牛磺酰胺(N-methylol taurinamide)等抗肿瘤和抗菌化合物由于其作用机理而未出现抗药现象，所述作用机理包括与细菌细胞壁和肿瘤细胞的交联反应。例如，已知包含牛磺罗定或牛磺胺的溶液可成功用于肿瘤手术术内和术后静脉递送或滴注于体腔。对于这些已知方法，与许多药物治疗方法一样，重要的是使浓度足够高的药物(例如牛磺罗定、牛磺胺、N-羟甲基牛磺酰胺等)与待治疗细胞如肿瘤细胞或细菌直接接触足够长的时间。对于牛磺罗定，当用于细菌感染或肿瘤治疗时，细菌或肿瘤细胞所在位置或其附近的浓度优选应在约2 80 μ g/mL范围内。通常，需要落于该范围内的较高量值，以通过细胞凋亡的方式杀灭肿瘤细胞而不造成坏死。落于该范围内的较低浓度的N-轻甲基转移剂通常足以通过抑制血管内皮生长因子(vascular endothelial growthfactor) (VEGF)来抑制血管生成和肾小管增生(tubulogenesis)。由此限制新血管的生长和肿瘤的无控生长。由于血液、血清或血浆中需要相对较高的N-羟甲基转移剂浓度并且牛磺罗定和牛磺胺的水溶性极差，因而通常术中通过滴注局部递送大量牛磺罗定等渗溶液(0.5%至2.0%)的林格溶液。此外，以每日4次250mL2%溶液的剂量,通过中心导管或端口滴注,静脉递送大量溶液。在针对肿瘤或者细菌或其他感染物感染的常规临床应用中，应连续数日进行所述递送给药，然而，出于实际原因，难以在医院中进行超过14天的该类静脉输注给药。需要输注大量牛磺罗定溶液、缺少电解质等也会造成困难。居家给药是可行的，但由于治疗步骤复杂且具有导管败血症的高风险而仅在有限的环境或特殊情形下可行。因此，尽管N-羟甲基转移剂可用于肿瘤治疗或微生物感染治疗但其使用具有一定的不足。需要能够口服治疗肿瘤、感染和其他疾病的新型制剂，其中口服剂量可提供足以进行有效治疗的化合物血液浓度，而无需长期进行危险且不便的静脉输注或其他更具侵害性的给药方法
技术实现思路
因而，本专利技术的实施方式提供一种将N-羟甲基转移剂引入患者血流的口服组合物，其中该组合物的口服给药为患者体内提供有效治疗疾病的N-羟甲基转移剂血液、血清或血浆浓度。例如，该组合物可包括所述转移剂与可药用延迟释放载体的组合，其中，当口服给药时，载体(a)携带所述转移剂通过所述患者胃部，将所述转移剂释放到所述患者的十二指肠或空肠(例如空肠上段)中，从而使所述转移剂能够通过十二指肠或空肠进入患者的血流，(b)在约5.4-6.5的pH下释放所述转移剂，或(c)进行(a)和(b)两者。另外，进一步的实施方式还包括至少一种N-羟甲基转移剂或其衍生物，例如牛磺罗定、牛磺胺、1183B (环牛磺罗定，cyclo-taurolidine)、N-轻甲基牛磺酰胺及其任意组合。根据一些实施方式，所述转移剂包括牛磺罗定、牛磺胺或其组合。根据一些实施方式，一些口服组合物使用载体，该载体将所述转移剂释放到患者的十二指肠或空肠中。根据本专利技术的口服组合物可制成片剂或胶囊，并可使用定向释放载体(targetedrelease carrier),所述定向释放载体可包括肠溶包衣,肠溶包衣使活性剂的释放延迟至通过胃部之后。所述肠溶包衣可包括甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯的共聚物或者甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。本专利技术的一些实施方式适宜于并且能够在患者的血流中引入至少约2 μ g/mL、至少约4 μ g/mL、至少约5 μ g/mL、至少约10 μ g/mL、至少约20 μ g/mL,至多约80 μ g/mL的转移剂浓度。一些实施方式能够在患者的血流中引入落于下述范围内的转移剂浓度:约2 80 μ g/mL、约 2 40 μ g/mL、约 2 30 μ g/mL、约 2 20 μ g/mL、约 4 80 μ g/mL、约 4 40 μ g/mL、约 4 30 μ g/mL、约 4 20 μ g/mL、约 5 80 μ g/mL、约 5 40 μ g/mL、约 5 30 μ g/mL、约 5 20 μ g/mL、约 10 80 μ g/mL、约 10 40 μ g/mL、约 10 30 μ g/mL、约 10 20 μ g/mL、约 20 80 μ g/mL、约20 40 μ g/mL 或约 20 30 μ g/mL。本专利技术的实施方式还提供N-羟甲基转移剂在口服药物制备中的用途，所述口服药物在体内产生有效的转移剂血清或血浆浓度。还包括治疗疾病或将药剂引入患者血流的方法，所述方法包括对患者进行一种或多种上述口服组合物的口服给药。所述疾病可以是肿瘤疾病。在一些方法中，所述转移剂为N-羟甲基转移剂，例如牛磺罗定、牛磺胺、1183B(环牛磺罗定)、N-羟甲基牛磺酰胺、形成N-羟甲基牛磺酰胺的物质或它们的任意组合。根据一些实施方式，所述转移剂为牛磺罗定、牛磺胺或其组合。本专利技术的 实施方式提供所述转移剂在用于制备治疗疾病(例如肿瘤或传染病)的药物中的用途，其中所述药物经配制在患者的十二指肠或空肠内释放转移剂或者在约5.4飞.5的pH下(例如约pH5.5或更高)释放转移剂。在一些应用中，所述转移剂为N-羟甲基转移剂，例如牛磺罗定、牛磺胺、1183B (环牛磺罗定)、N-羟甲基牛磺酰胺或它们的任意组合。本专利技术其他实施方式还提供将转移剂引入患者血流的方法，该方法包括结合可药用定向释放载体对患者进行所述转移剂的口服给药，其中当口服给药时，载体(a)携带所述转移剂通过患者胃部，将所述转移剂释放到患者的十二指肠或空肠，从而使所述转移剂能够通过十二指肠或空肠进入患者的血流，(b)在约5.4^6.5的pH下释放所述转移剂，或(C)进行(a)和(b)。该类型的一些方法使用定向释放载体，所述定向释放载体包括肠溶包衣。一些方法使用将所述转移剂释放到所述患者的十二指肠或空肠(例如空肠上段)中的定向释放载体。一些方法还使用N-羟甲基转移剂，例如牛磺罗定、牛磺胺、1183B(环牛磺罗定)、N-羟甲基牛磺酰胺或它们的任意组合。在一些方法中，所述组合物在患者的血流中引入至少约2μ g/mL、至少约4μ g/mL、至少约5 μ g/mL、至少约10 μ g/mL、至少约20 μ g/mL、至多约80 μ g/mL的转移剂浓度。所述组合物可在所述患者的血流中引入落于下述范围内的转移剂浓度mL、约 2 40 μ g/mL、约 2 30 μ g/mL、约 2 20 μ g/mL、约 4 80 μ g/mL、约 4 40 μ g/mL、约4 30 μ g/mL、约 4 20 μ g/mL、约 5 80 μ g/mL、约 5 40 μ g/mL、约 5 30 μ g/mL、约 5 20 μ g/mL、约 10 80 μ g/mL、约 10 40 μ g/mL、约 10 30 μ g/mL、约 10 20 μ g/mL、约 20 80 μ g/mL、约20 40 μ g/mL 或约 20 30 μ g/mL。一些实施方式还提供口服组合物及其用途，其中所述组合物包本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗尔夫·W·普菲尔曼，彼得·盖斯特利希，
申请(专利权)人：盖斯特里希医药公司，
类型：
国别省市：