非水性高浓度低粘度混悬剂制造技术

本发明专利技术涉及非水性高浓度低粘度混悬剂及其制备和使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及非水性高浓度低粘度混悬剂及其制备和使用方法。
技术介绍
单克隆抗体(mAb)已成为重要的蛋白类治疗剂，可用于治疗多种人类疾病例如癌症、感染性疾病、炎症和自身免疫疾病。目前，已获得美国食品药品监督管理局(Food andDrug Administration)批准的单克隆抗体产品已超过20种，并且目前正在临床试验中评估的所有生物药剂中有大约 20%都是 mAb (Daugherty et al., Adv.Drug Deliv.Rev.58:686-706，2006 (Daugherty等人，《先进药物输送评论》，第58卷第686-706页，2006年))。抗体可以例如通过肠胃外途径给药，例如通过静脉注射(IV)、皮下注射(SC)或肌内注射(IM)给药。SC或頂途径可降低治疗成本并改善给药期间患者和医疗保健提供者的便利性。为了提供有效性和可药用性，肠胃外给药制剂应优选地为无菌、稳定、可灌注、可注射和无刺激性的。这些特性产生了对制造、储存和使用的要求，使得注射用制剂剂型难以开发，尤其是具有高蛋白质浓度的制剂。与任何蛋白质治疗剂一样，抗体会受到物理和化学不稳定性诸如聚集、变性、交联、脱酰胺化、异构化、氧化和剪切的影响(Wang et al., J.Pharm.Sc1.96:1-26,2007 (Wang等人，《制药科学杂志》，第96卷第1-26页，2007年))。因此，确定对抗体稳定性起关键作用的因子的制剂开发在市 售抗体药物的开发中最为重要。SC或頂注射剂所需的小体积(通常为0.5至2mL)提出了另外的制剂挑战，因为给药需要通常在IOOmg至Ig蛋白质/剂之间的高浓度抗体制剂，以在患者中实现治疗水平。高度浓缩的蛋白质制剂通常会增加蛋白质聚集、降低稳定性并增加粘度，从而有损可注射性并在加工、制造和储存期间产生负面后果(Shire et al.，J.Pharm.Sc1.93:1390-1402，2004 (Shire等人，《制药科学杂志》，第93卷第1390-1402页，2004年))。目前通过SC或頂途径给药的商业化单克隆抗体产品通常与赋形剂或表面活性剂(例如甘露糖醇、蔗糖或聚山梨醇酯80)配制在含水缓冲液(例如磷酸盐或L-组氨酸缓冲液)中，以防止聚集并改善稳定性。报道的含水制剂中的抗体浓度高达100mg/mL(Wanget al.,J.Pharm.Sc1.96:1-26，2007 (Wang 等人，《制药科学杂志》，第 96 卷第 1-26 页，2007年))。含水制剂的粘度通过添加盐(美国专利N0.7，666，413)或有机或无机酸(美国专利N0.7，740, 842)而降低。非水性抗体或蛋白质制剂已有所描述。W02006/071693描述了制剂中单克隆抗体高达lOOmg/mL的非水性混悬液，该制剂具有粘度增强剂(聚乙烯基吡咯烷酮，PVP)和溶剂(苯甲酸苄酯(BB)或PEG400)。W02004/089335描述了含有PVP、三缩四乙二醇(GF)、BB、苄醇(BA)或PEG400的约100mg/mL的非水性溶菌酶混悬剂。US2008/0226689A1描述了 IOOmg/mL人类生长激素(hGH)单相、三载体组分(聚合物、表面活性剂和溶剂)非水性粘性制剂。美国专利N0.6，730，328描述了用于蛋白质制剂的具有低反应性的非水性、疏水、非极性载体(例如全氟萘烷)。这些制剂具有(例如)有碍加工、制造和注射的高粘度，在制剂中存在多种载体组分，以及与使用未经批准的聚合物相关的潜在法规挑战，因此不是最佳的。因此，需要开发改善的高浓度非水性制剂。附图说明图1.储存在+40°C下第I和4周时抗TNFa mAb混悬剂的稳定性。各制剂中的抗体浓度以重量％表示。图2.随着制剂中降粘 剂的量的增加，制剂的注射力(N)降低。A.BSA;B.抗TNFamAb 制剂。图3.随着制剂中A.和B.抗TNFa mAb以及C.BSA浓度的增加，注射力和粘度增加。图4 抗TNF a mAb制剂的注射力和粘度之间的相关性。A.含20%抗TNF a mAb的制剂所有研究的抗TNF a mAb制剂。图5.注射力对制剂中的蛋白质浓度和粒度的依赖性。载体:油酸乙酯(EO)/芝麻油(SO)/50/50。图6.A.增加剪切速率可降低高浓度蛋白质制剂的粘度。A.载体的选择影响粘度对剪切速率的依赖性。B.蛋白质浓度影响粘度对剪切速率的依赖性。抗TNF a mAb EO/S0/50/50 制剂。图7.注射速度对注射力的影响。A.制剂中BSA粒子在不同的浓度下；B.EO载体中BSA粒子具有不同的粒度；C.E0/S0/50/50中抗TNF a mAb在不同的浓度下。
技术实现思路
本专利技术的一个实施例是非水性高浓度混悬剂，其包含载体和生物活性分子，而载体包含疏水剂和降粘剂。本专利技术的另一个实施例是非水性高浓度混悬剂，其包含载体和生物活性分子，而载体包含芝麻油和和降粘剂。本专利技术的另一个实施例是将制剂的注射力减小至约45牛顿(N)或更小的方法，该制剂在含疏水剂的载体中包含> 50mg/ml的蛋白质，该方法包括:向包含疏水剂的载体中加入至少28体积％的降粘剂；或利用粒度在约2 ii m至13 U m之间的蛋白质粒子制备制剂，其中注射力使用配有0.5英寸2672号针头的具有0.25英寸内径的ImL刚性针头护帽玻璃注射器以250mm/min的注射速度测得。本专利技术的另一个实施例是制备生物活性分子的非水性高浓度混悬剂的方法，其包括提供生物活性分子；提供疏水剂；提供降粘剂；将疏水剂与降粘剂混合形成载体；以及将生物活性分子加入所形成的载体。具体实施方式本说明书中所引用的所有出版物(包括但不限于专利和专利申请)均以引用方式并入本文，如同在本文中完整给出。应当理解，本文所用的术语只是为了描述具体实施例，并非旨在进行限制。除非另有规定，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本专利技术所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。虽然与本文所述的那些方法和材料相似或等效的任意方法和材料都可以用于检验本专利技术的实践中，然而本文中描述示例性材料和方法。在描述和要求保护本专利技术时，将使用以下术语。如本文所用，“疏水剂”是指亲水-亲脂平衡(HLB)值为0至13的材料。示例性疏水剂为植物油、具有8至24个碳的脂肪酸、蜡、可生物降解的聚合物和两亲材料。示例性植物油为杏仁油、茴香油、杏仁油、花生油、阿甘油、鳄梨油、琉璃苣油、玉树油、低芥酸菜子油、藏茴香油、桂皮油、蓖麻油、肉桂油、香茅油、丁香油、椰子油、芫荽油、玉米油、棉籽油、桉树油、月见草油、小茴香油、老鹳草油、葡萄籽油、榛子油、大麻油、霍霍巴油、杜松子油、薰衣草油、柠檬油、澳洲坚果油、肉豆蘧衣油、白千层油、印度楝树油、橙花油、绿花白千层油、肉豆蘧油、橄榄油、橙油、棕榈油、棕榈仁油、松油、罂粟籽油、胡薄荷油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、蔷薇油、迷迭香油、芸香油、红花油、芝麻油(S0)、留兰香油、大豆油、向日葵油、百里香油、胡桃油或麦芽油。示例性脂肪酸为辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、亚油酸、肉豆蘧脑酸、棕榈油酸、十六碳烯酸、油酸、a-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.03.09 US 61/311,8961.一种非水性高浓度混悬剂，包含: a.载体，其包含疏水剂和降粘剂；以及 b.生物活性分子。2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述疏水剂为芝麻油。3.根据权利要求1所述的制剂，其中所述降粘剂为油酸乙酯、亚油酸、丙酸、柠檬酸三乙酯、异丙醇、乙醇、癸二酸二乙酯或肉豆蘧酸异丙酯。4.根据权利要求1所述的制剂，其中所述载体中所述降粘剂的量为所述载体的0.2体积％至85体积％。5.根据权利要求1所述的制剂，其中所述生物活性分子以所述制剂的约0.5重量％至约50重量％的量存在。6.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂的注射力等于或小于45牛顿(N)，其中所述注射力使用配有0.5英寸26 'h号针头的具有0.25英寸内径的ImL刚性针头护帽玻璃注射器以250mm/min的注射速度测得。7.根据权利要求1所述的制剂，其中所述生物活性分子的粒度为2Mm至13Mm。8.根据权利要求1所述的制剂，其中所述生物活性分子为单克隆抗体。9.根据权利要求1所述的制剂，所述制剂在40°C稳定至少一个月。10.一种非水性高浓度混悬剂，包含: a.载体，其包含芝麻油和油酸乙酯；以及 b.生物活性分子。11.根据权利要求10所述的制剂，其中所述载体中油酸乙酯的量为所述载体的0.2体积％至85体积％。1...

【专利技术属性】
技术研发人员：B希尔，W戴，
申请(专利权)人：詹森生物科技公司，
类型：
国别省市：