4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐固体形式制造技术

本发明专利技术涉及4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐(P027)的具有低结晶度或基本上无定形的固体形式，和它们的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐固体形式
本专利技术涉及4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐(P027)的低结晶度固体形式和基本无定形形式，以及它们的制备方法。
技术介绍
近年来，通过更好地了解与靶疾病有关的蛋白质及其他生物分子的结构，对研究新的治疗剂有很大的帮助。这些蛋白质的一个重要的类别是σ受体，它是中枢神经系统(CNS)中可能与阿片样物质的烦躁不安、致幻和心脏刺激作用相关的细胞表面受体。从σ受体的生物学和功能研究中，已有证据表明σ受体配体可用于治疗精神病和运动障碍例如张力障碍和迟发性运动障碍、以及与亨廷顿舞蹈病或妥瑞特综合征有关的运动失调并可用于帕金森病(Walker,J.M等,PharmacologicalReviews,1990,42,355)。已经报告，已知的σ受体配体林卡唑在临床上显示出治疗精神病的效应(Snyder,S.H.,Largent,B.L.J.Neuropsychiatry1989,1,7)。σ结合位点对于某些苯吗喃类鸦片剂的右旋异构体例如(+)SKF10047、(+)环佐辛和(+)喷他佐辛以及对于一些发作性睡病药物例如氟哌啶醇有优先的亲和性。σ受体具有至少两个亚型，它们可以由这些药理活性药物的立体选择性异构体加以区分。SKF10047对σ-1位点具有纳摩尔级的亲和性，对σ-2位点具有微摩尔级的亲和性。氟哌啶醇对于两个亚型的亲和性相似。内源性σ配体尚未知，但是已经提议黄体酮是其中之一。由σ位点介导的可能的药物效应包括调节谷氨酸受体功能、神经递质反应、神经保护、行为和认知(Quirion,R等.TrendsPharmacol.Sci.,1992,13:85-86)。大多数研究提示，σ结合位点(受体)是信号转导级联的质膜要素。被报道作为选择性σ配体的药物已经被评为是抗精神病药(Hanner,M等.Proc.Natl.Acad.Sci.,1996,93:8072-8077)。CNS、免疫和内分泌系统中存在σ受体表明它可以起到这三个系统之间纽带作用的可能性。鉴于σ受体激动剂或拮抗剂潜在的治疗应用，已经针对寻找选择性配体做了大量工作。因此，现有技术公开了不同的σ受体配体。4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉是这种有希望的σ受体配体之一。该化合物和它的合成在WO2006/021462中公开并要求保护。4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉是高度选择性的σ-1受体拮抗体。它在治疗和预防慢性和急性疼痛、特别是神经病疼痛方面表现出强止痛活性。该化合物的分子量为337.42uma。化合物的结构式是：药物化合物的固态物理性质可以受到以固态获得所述化合物的条件的影响。固态物理性质包括例如磨细固体的流动性，它影响所述化合物在加工成药物产品期间进行加工的便易性。药物化合物另一个重要的固态性质是它在水性流体中的溶出速率。活性成分在患者胃液中的溶出速率可具有治疗影响力，因为它决定了口服的活性成分能够到达血液的速率上限。化合物的固态形式还可以影响它的溶解度、生物利用度、压缩行为、稳定性或它的静电性质。多晶现象是一些分子和分子复合物的性质，在固态中呈现出超过一种结晶或无定形形式。一般说来，多晶现象是由物质的分子改变其构象或形成不同的分子间和分子内相互作用、特别是氢键的能力造成的，反映在不同多晶型物的晶格中是不同的原子排列。因此，多晶型物是共有相同分子式的有区别的固体，与多晶型物家族的其他形式相比，具有不同的有利和/或不利的物理性质。发现药物化合物的新的结晶多晶型或无定形形式为改善药剂的物理或性能特征提供了机会，因为它扩大了制剂科学工作者可以利用来设计例如具有靶向释放模式或其他想希望的特征的药物剂量形式的全部材料成分。4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐(P027)的多晶型相I及其合成在2010年2月4日提交的共同未决申请EP10382025.4中公开和要求保护。已经发现所述多晶型相I随着时间高度稳定，并具有良好的流动和溶出特征，因此提供了有利的生产、加工、储存和治疗性质。P027化合物的其他固体形式记载在与前一个同时提交、并且没有公布的共同未决申请EP10382226.8中。然而，为了实行4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉的药物开发和释放它的潜力，本
需要4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉便于制备这种活性药物成分的更好制剂的其它固体形式。为此，所述化合物的供选的形态学形式可具有迥然不同的性质并可以成为其他形式(例如上面提到的高度稳定形式I)的中间体或将自身提供在该活性药物成分的更加好的制剂中。因此，重要的是找到这样具有合乎要求的药用性质的形式。专利技术概述本专利技术的专利技术人意外发现并证明4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐(P027)的新固体形式可以实现一个或多个上述目标。本文公开的P027的新的无定形形式是随时间稳定的，具有良好的流动和溶出特征，并特别是可以用作其他形式例如P027的结晶形式I的中间体。另外，它们可以通过不同的程序和条件获得。因此，本专利技术涉及P027的基本上无定形的形式和P027的具有低结晶度的形式，以及它们的几种制备方法。在一个实施方案中，本专利技术涉及结晶度低于约10%、低于约20%或低于约30%的4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的固体形式。在另一个实施方案中，本专利技术涉及4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的基本上无定形的形式。优选，所述P027的无定形形式的FTIR光谱在大约下列波长处显示出特征峰：3421、3137、3054、2959、2859、2540，2447、1632、1600、1557、1509、1487、1442、1372、1305、1290、1256、1236、1199、1169、1130、1100、1046、1013、982、933、917、861、819和748cm-1。P027的无定形形式或低结晶度固体形式的制备代表本专利技术另外的实施方案。P027的这些固体形式可以通过使用适当的溶剂或溶剂混合物进行溶剂蒸发而获得。P027的固体形式还可以通过如下方式在聚合物诱导的结晶中获得：-溶剂蒸发；-添加抗溶剂；或-从热的饱和溶液中结晶。优选，用于上述方法的溶剂是水、乙腈、异丙醇、甲醇或含水的混合物。本专利技术的另一个实施方案包括将具有低结晶度的P027固体形式，包括基本上无定形的形式在内，转化为更稳定的多晶型物形式，例如相I形式。本专利技术的另一个实施方案包括含有上述的4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的固体形式的药物组合物。这些方面和其优选的实施方案还在权利要求中进一步限定。附图说明图1：实施例1中制备的P027的无定形相的标准PXRD图谱。图2：实本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.08.09 EP 10382225.01.一种用于制备4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的固体形式的方法，所述4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3-基]氧基]乙基]吗啉盐酸盐的固体形式具有低于30%的结晶度，其是无定形的，并且其FTIR光谱在大约下列波长处显示出特征峰：3421、3137、3054、2959、2859、2540，2447、1632、1600、1557、1509、1487、1442、1372、1305、1290、1256、1236、1199、1169、1130、1100、1046、1013、982、933、917、861、819和748cm-1，所述方法包括：-a)在催化量的聚合物存在下，将4-[-2-[[5-甲基-1-(2-萘基)-1H-吡唑-3...

【专利技术属性】
技术研发人员：若尔迪·贝内特·巴克霍尔兹，劳拉·普伊赫·费尔南德斯，
申请(专利权)人：埃斯特韦实验室有限公司，
类型：
国别省市：