一种比马前列素中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种比马前列素中间体2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯的制备方法，该方法采用甲基磷酸二甲酯与3-苯基丙酸乙酯置于无水四氢呋喃/二异丙基胺基锂中，保持-15～0℃反应0.5～4小时，薄板层析检测无原料斑点，滴加5mol/L盐酸至体系pH=3.0~4.0，升至室温，浓缩除去四氢呋喃，加水稀释，乙酸乙酯提取，用5mol/L盐酸洗涤有机相两次，水洗涤有机相两次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后真空油泵抽至恒重得到产品。该方法生产工艺简单，条件温和，易于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成领域，具体涉及。
技术介绍
青光眼是一类眼内压(IOP)过高引起视神经损害的眼病，其主要治疗目标是防止高眼压损害视神经导致视力丧失，目前青光眼的治疗旨在降低I0P。比马前列素滴眼液(0. 03% bimatoorost, LumiganTM, Allergan 公司)是 2001 年美国 FDA 批准的局部眼用制齐U，含比马前列素0. 3 mg/mL,苯扎氯铵0. 05mg/mL, pH值6. 8 7. 8,属于合成的前列酰胺·F2a衍生物。其降IOP的作用很强且为长效，临床上主要用于治疗慢开角型青光眼(POAG)和高眼压症(OHT)。比马前列素的化学名是(2)-7-[(11 ，21 ，31 ，55)-3，5-二羟基-2-[1￡，3S] -3-羟基-5-苯基-1-戊烯基]环戊烷基]-5-N-乙基庚酰胺，分子式是C25H37NO4，其化学结构式见式I。2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯是制备比马前列素的关键中间体，其化学结构式见式2。

【技术保护点】
一种2?氧代?4?苯丁基磷酸二甲酯制备方法，其特征在于包括如下步骤：第一步，制备二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液（1）在搅拌下，在反应器中加入二异丙基胺与无水四氢呋喃混合均匀制得混合物a；（2）在搅拌下，于冰水浴下向混合物a中逐渐滴加正丁基锂正己烷或环己烷溶液，滴加完毕后控制温度为?15℃～0℃下继续搅拌、反应0.5～4?h后停止搅拌制得二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液；第二步，制备2?氧代?4?苯丁基磷酸二甲酯（1）在搅拌下，将3?苯基丙酸乙酯、无水四氢呋喃、甲基磷酸二甲酯依次加入至单口烧瓶中混合均匀制得混合物b；（2）在搅拌下，控制温度为?15℃～0℃下向混合物b中逐渐滴加第一步制得的二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液，滴加完毕后继续搅拌至3?苯基丙酸乙酯消失为止，停止搅拌，自然升至室温得到混合物c；（3）向混合物c中滴加5?mol/L盐酸调节PH=3~4，旋去大量的四氢呋喃，得到混合物d；（4）向混合物d中加入水和乙酸乙酯进行分液萃取3次，得到有机相混合物e；（5）将有机相混合物e依次用5?mol/L盐酸洗涤两次，水洗两次，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋蒸出去溶剂，减压浓缩后真空油泵抽至恒重得到产品。...

【技术特征摘要】
1.一种2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯制备方法，其特征在于包括如下步骤第一步，制备二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液(1)在搅拌下，在反应器中加入二异丙基胺与无水四氢呋喃混合均匀制得混合物a；(2)在搅拌下，于冰水浴下向混合物a中逐渐滴加正丁基锂正己烷或环己烷溶液，滴加完毕后控制温度为_15°C 0°C下继续搅拌、反应O. 5 4 h后停止搅拌制得二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液；第二步，制备2-氧代-4-苯丁基磷酸二甲酯(1)在搅拌下，将3-苯基丙酸乙酯、无水四氢呋喃、甲基磷酸二甲酯依次加入至单口烧瓶中混合均匀制得混合物b ;(2)在搅拌下，控制温度为-15°C 0°C下向混合物b中逐渐滴加第一步制得的二异丙基胺基锂四氢呋喃溶液，滴加完毕后继续搅拌至3-苯基丙酸乙酯消失为止，停止搅拌，自然升至室温得到混合物c ；(3)向混合物c中滴加5mo I/L盐酸调节PH=3 4，旋去大量的四氢呋喃，得到混合物d ；(4)向混合物d中加入水和乙酸乙酯进行分液萃取...

【专利技术属性】
技术研发人员：王军，刘杰，孟松峰，
申请(专利权)人：河南中帅医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：