组织靶向制造技术

在此说明了涉及将药剂靶向至肿瘤组织的方法和组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组织靶向优先权声明本申请要求于2010年4月16日提交的美国申请序列号61/325,146的优先权。在先申请的披露被视为本申请披露的部分(并且通过引用结合在此)。专利技术背景很多抗肿瘤剂攻击癌细胞和相似的正常细胞。因此，选择性地靶向癌组织同时将针对正常组织的毒性效应最小化的治疗方式是一种重要的需求。专利技术概述本专利技术至少部分地基于以下发现，即在此说明的一种低分子量肝素(例如，一种缺少实质性抗凝血剂活性的LMWH(低分子量肝素)，例如M402)与一种异源剂相偶联，当给予一只实验动物时在原发肿瘤位点展示出选择性的累积。因此，本专利技术的特点尤其是将一种药剂(例如一种治疗剂或成像剂)递送并靶向至受试者的一个肿瘤位点的方法。还包括的是将一种药剂(例如一种治疗剂或成像剂)递送并靶向至受试者的一个炎症的、纤维化的或感染的部位的相关方法。如在此所用的“偶联物”是一种组合物，该组合物包括在此说明的与一种异源活性剂连接的LMWH，这样使得该连接在给药后在受试者的体内基本上保持完整，至少直到将该偶联物靶向至一个特定的位点(比如一个肿瘤位点)。该LMWH与异源剂可能直接相连(例如，共价连接)或经由一个连接物或隔离物连接。该连接在靶向至该肿瘤位点后可能是稳定的或可分裂的(例如，就像在药物前体中)。如在此说明的“连接物”或“隔离物”，可能是熟练的技术人员会识别并理解的任何一种分子。这些分子可以包括同型双功能或异型双功能的部分。通常，同型双功能部分包括相同的反应基团，而异型双功能部分包括并不相同的反应基团。这些反应基团可以选自任何普遍接受的功能基团，这些基团与连接或交联的生物相关分子相关联(例如，酰肼、N-羟基琥珀酰亚胺或辛二亚氨酸二甲酯)。用作连接物和/或隔离物的分子可包括很多类别或化合物，这些化合物包括聚合物(例如，一种PEG聚合物、聚丙烯酰胺以及其他生物相容性聚合物)、染料以及已知在连接和交联生物相关分子中有用的的其他化合物(例如，LMWH)。用在此时说明的一种偶联物将一种药剂“靶向”至一个组织位点是指，将该药剂以一定速率、和/或以一定量值、和/或持续一定时间递送至该位点，递送效果超过若该药剂未如在此所说明进行偶联而递送至该位点。如在此所使用，术语“受试者”旨在表示人类或非人类哺乳动物，包括但不限于伴侣动物以及实验动物，比如犬、猫、马、奶牛、猪、绵羊、山羊、兔子、豚鼠、灵长类动物、大鼠和小鼠。附图说明图1展示了氟-M402(上组)与无染料(下组)在荷瘤小鼠体内的分布。图2是一幅图，展示了在注射了氟-M402或无染料的小鼠的原发肿瘤内荧光信号水平的时间过程。图3是一幅图，展示了荷瘤小鼠在一个单一皮下剂量3H-M402后该肿瘤位点的经滴定的M402的累积。图4展示了荷瘤小鼠与未荷瘤小鼠在连续6天接受每日单一皮下剂量氟-M402后24小时氟-M402的分布。图5表示一系列照片，这些照片展示了多个不同组织(例如，肿瘤、肝、脾脏)在连续7天每日注射氟-M402的最后之后24小时氟-M402的累积。图6表示一系列照片，这些照片展示了连续7日每日单一注射氟-M402处理的小鼠其原发肿瘤、唾液腺和肝中荧光信号水平的时间过程。详细说明生物分布研究表明，M402在肿瘤位点累积并维持，展示M402能用于将一种异源剂靶向至一个肿瘤位点。这类靶向是有用的，例如用于以下各项中的一个或多个：优先地将该药剂递送至一个靶肿瘤位点；用来与非靶向药剂相比，增加该药剂的半衰期；用来与非靶向药剂相比，提供该药剂更加缓慢地释放至血流中；用来与非靶向药剂相比，降低该药剂的有效剂量；用来与非靶向药剂相比，降低受试者对该药剂的抗性。靶向部分在此说明的LMWH可用于将一种异源剂(例如，一种治疗剂或成像剂)靶向至一个肿瘤位点。这种LMWH可以具有以下特点中的一种或多种：抗-Xa活性小于50IU/mg、20IU/mg、10IU/mg、5IU/mg或更小；乙二醇裂解的糖醛酸残基(例如，小于50％、40％、30％、20％的乙二醇裂解的糖醛酸残基)；每条多糖链不大于3个乙二醇裂解的糖醛酸残基(UG)；大于40％U2SHNS，6S二糖残基；脱硫度小于40％；一条或多条多糖链，这些链具有一个4，5-未饱和的非还原端糖醛酸残基；一条或多条多糖链，这些链在还原端具有一个2，5-脱水甘露醇残基；重均分子量在3,500Da与8,000Da之间，例如4,000Da与8,000Da之间；以及在此说明的分子量分布。在此说明的靶向剂的实例包括多糖制剂，这些制剂包括以下链，这些链包括以下：[Uw-Hx，y，z]m～[UG-Hx，y，z]n其中U表示一个糖醛酸残基，而H表示一个己糖胺残基，其中m和n是整数，这样使得m＝6-18，并且n＝1-4；w＝-2OS或-2OH；x＝-NS或-NAc；y＝-3OS或-3OH；z＝-6OS或-6OH，并且其中符号～表示m和n标记的单元是沿着该多糖链分布的，并且并非必须按照顺序。例如，本实施方案涵盖了以下多糖链：[UG-Hx，y，z]-[Uw-Hx，y，z]-[UG-Hx，y，z]-[Uw-Hx，y，z]-[Uw-Hx，y，z]-[Uw-Hx，y，z]此外，当[Uw-Hx，y，z]每次出现时，w、x、y、和z中每一个可以相同或不同，并且当[UG-Hx，y，z]每次出现时，x、y、和z中每一个可以相同或不同。U每次出现时可以独立地是艾杜糖醛酸(I)或一种葡萄糖醛酸(G)。该多糖制剂可具有抗Xa活性以及抗IIa活性，它们各自小于50IU/mg(例如，抗Xa活性小于约40IU/mg、30IU/mg、20IU/mg、15IU/mg、10IU/mg、5IU/mg、4IU/mg、3IU/mg、2IU/mg或1IU/mg；或从约0至50IU/mg、约0至40IU/mg、约0至30IU/mg、约0至25IU/mg、约0至20IU/mg、约0至10IU/mg、约0至5IU/mg、约5至10IU/mg、约5至15IU/mg、或约5至20IU/mg；并且抗IIa活力小于约40IU/mg、30IU/mg、20IU/mg、15IU/mg、10IU/mg、5IU/mg、4IU/mg、3IU/mg、2IU/mg或1IU/mg；或从约0至50IU/mg、约0至40IU/mg、约0至30IU/mg、约0至25IU/mg、约0至20IU/mg、约0至10IU/mg、约0至5IU/mg、约5至10IU/mg、约5至15IU/mg、或约5至20IU/mg)；以及[Uw-Hx，y，z]m-[UG-Hx，y，z]n-[Uw-Hx，y，z]o-[UG-Hx，y，z]p-[Uw-Hx，y，z]q其中U表示一个糖醛酸残基，并且H表示一个己糖胺残基，其中m至r是整数，以使：m＝0-10、n＝0-3、o＝0-10、p＝0-3、q＝0-10、w＝-2OS或-2OH、x＝-NS或-NAc、y＝-3OS或-3OH、z＝-6OS或-6OH，并且其中w、x、y、以及z在每个m、n、o、p、或q标记的单元上各自是相同的或不同的。在一些实施方案中，n+p之和小于或等于4(例如，小于或等于3、2、1、或0)。在一些实施方案中，n与p之和是4、3、2或1。在一些实施方案中，m、o和q之和在4与18之间，例如4-8、4-9、4-10、4-11本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.04.16 US 61/325,1461.治疗剂或成像剂和多糖制剂的偶联物在制备药物中的用途，该药物用于将治疗剂或成像剂靶向至患者肿瘤组织的方法中使用，其中该治疗剂或成像剂选自：放射剂、荧光剂、细胞毒性剂、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白酶抑制剂、抗血管新生剂、抗转移剂、类固醇、生物免疫调节剂、单克隆抗体、抗体片段、适配子、siRNA、反义分子、融合蛋白、细胞因子、细胞因子受体、支气管扩张剂、他汀、抗炎剂、微管抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、抗代谢剂、蛋白合成和分解抑制剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、铂化剂、核酸合成抑制剂、组蛋白去乙酰化酶以及DNA甲基转移酶抑制剂、氮芥、亚硝基脲、乙烯亚胺、烷基磺酸盐、三氮烯、叶酸盐类似物、核苷类似物、核糖核苷酸还原酶抑制剂、长春花碱、紫杉烷、埃博霉素、嵌入剂、信号转导抑制剂、凋亡诱导剂、细胞因子、趋化因子、以及疫苗；并且其中该多糖制剂具有以下特征：重均链分子量在3,500Da与8,000Da之间；抗Xa活性以及抗IIa活性，各自小于50IU/mg；以及大于5%并且小于50%的乙二醇裂解的糖醛酸残基；并且其中该多糖制剂缺少实质性抗凝血剂活性，其中该多糖制剂包含式I的多糖：[Uw-Hx,y,z]m~[UG-Hx,y,z]n其中U的每次出现表示糖醛酸残基，并且H的每次出现表示己糖胺残基；其中m和n是整数，以使m=4至16，并且n=1至4；w、x、y、以及z中的每个对于[Uw-Hx,y,z]的每次出现可以独立地是相同或不同的，并且x、y、以及z中的每个对于[UG-Hx,y,z]的每次出现可以独立地是相同或不同的，其中w=–2OS或–2OH；x=–NS或–NAc；y=–3OS或–3OH；z=–6OS或–6OH；并且UG=；其中符号~表示m和n标记的单元是沿着该多糖链分布的，并且并非必须按照顺序，该方法包括(a)识别带有肿瘤组织的患者，其中该患者需要给予该治疗剂或成像剂以治疗该肿瘤或使其成像；并且(b)将该偶联物给予该患者，由此将该治疗剂或成像剂靶向至该肿瘤组织。2.如权利要求1所述的用途，其中该治疗剂或成像剂选自下组，其构成为：顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、羟基脲、托泊替康、伊立替康、氮杂胞苷、伏立诺他、伊沙匹隆、硼替佐米、紫杉烷类、细胞松弛素B、短杆菌肽D、溴化乙锭、吐根碱、丝裂霉素、依托泊苷、替尼泊苷、长春新碱、长春碱、长春瑞宾、秋水仙碱（colchicin）、蒽环类、柔红霉素、二羟基蒽二酮（dihydroxyanthracindione）、米托蒽醌、光辉霉素、放线菌素D、阿霉素、1-双氢睾酮（1-dehydrotestosterone）、糖皮质激素、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔、嘌呤霉素、蓖麻毒素、以及美登木素类、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉菲尼、舒尼替尼、伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、西罗莫司、依维莫司、雷帕霉素、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、以及托西莫单抗。3.如权利要求1或2所述的用途，其中该肿瘤是实体瘤。4.如权利要求1或2所述的用途，其中该肿瘤是肉瘤或癌。5.如权利要求1或2所述的用途，其中该肿瘤是以下部位的癌或肉瘤：头部、颈部、咽、甲状腺、肺、乳房、淋巴、血液、胃肠系统、肝、胰、生殖器以及生殖泌尿道、膀胱，中枢神经系统（CNS），神经细胞或神经胶质细胞、或皮肤，或者该肿瘤是口、食管、肾、尿路上皮、卵巢、子宫、子宫颈、子宫内膜、前列腺或睾丸肿瘤。6.如权利要求1或2所述的用途，其中该肿瘤是原发癌症位点或转移位点。7.如权利要求1或2所述的用途，进一步包括下列步骤中的一个或多个：对该肿瘤组织进行活组织检查、对该肿瘤组织进行成像、并且评价给药对该肿瘤组织的作用。8.如权利要求1或2所述的用途，其中该偶联物是通过静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内、或口服给药的。9.抗肿瘤剂和多糖制剂的偶联物在制备药物中的用途，该药物用于治疗受试者的方法中使用，其中该抗肿瘤剂选自：放射剂、细胞毒性剂、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、蛋白酶抑制剂、抗血管新生剂、抗转移剂、类固醇、生物免疫调节剂、单克隆抗体、抗体片段、适配子、siRNA、反义分子、融合蛋白、细胞因子、细胞因子受体、支气管扩张剂、他汀、抗炎剂、微管抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、抗代谢剂、蛋白合成和分解抑制剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、铂化剂、核酸合成抑制剂、组蛋白去乙酰化酶以及DNA甲基转移酶抑制剂、氮芥、亚硝基脲、乙烯亚胺、烷基磺酸盐、三氮烯、叶酸盐类似物、核苷类似物、核糖核苷酸还原酶抑制剂、长春花碱、紫杉烷、埃博霉素、嵌入剂、信号转导抑制剂、凋亡诱导剂、细胞因子、趋化因子、以及疫苗；并且其中该多糖制剂具有以下特征：重均链分子量在3,500Da与8,000Da之间；抗Xa活性以及抗IIa活性，各自小于50IU/mg；以及大于5%并且小于50%的乙二醇裂解的糖醛酸残基；并且其中该多糖制剂缺少实质性抗凝血剂活性，其中该多糖制剂包含式I的多糖：[Uw-Hx,y,z]m~[UG-Hx,y,z]n其中U的每次出现表示糖醛酸残基，并且H的每次出现表示己糖胺残基；其中m和n是整数，以使m=4至16，并且n=1至4；w、x、y、以及z中的每个对于[Uw-Hx,y,z]的每次出现可以独立地是相同或不同的，并且x、y、以及z中的每个对于[UG-Hx,y,z]的每次出现可以独立地是相同或不同的，其中w=–2OS或–2OH；x=–NS或–NAc；y=–3OS或–3OH；z=–6OS或–6OH；并且UG=；其中符号~表示m和n标记的单元是沿着该多糖链分布的，并且并非必须按照顺序；该方法包括：(a)识别带有肿瘤的患者，并且(b)向该受试者给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包括该偶联物。10.如权利要求9所述的用途，其中该抗肿瘤剂选自下组，其构成为：顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、羟基脲、托泊替康、伊立替康、氮杂胞苷、伏立诺他、伊沙匹隆、硼替佐米、紫杉烷类、细胞松弛素B、短杆菌肽D、溴化乙锭、吐根碱、丝裂霉素、依托泊苷、替尼泊苷、长春新碱、长春碱、长春瑞宾、秋水仙碱（colchicin）、蒽环类、柔红霉素、二羟基蒽二酮（dihydroxyanthracindione）、米托蒽醌、光辉霉素、放线菌素D、阿霉素、1-双氢睾酮（1-dehydrotestosterone）、糖皮质...

【专利技术属性】
技术研发人员：H周，E科克兰，TK基希莫托，
申请(专利权)人：动量制药公司，
类型：
国别省市：