【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药中间体制备
，具体涉及一种高纯度头孢地尼抗菌素7 -位侧链合成关键原料MEAT (化学名(Z)-硫代苯骈噻唑-2- (2-氨基-4-噻唑基)-2-三苯甲氧基亚胺乙酸酯)的制备方法。
技术介绍
头孢地尼属于口服第三代头孢菌素，抗菌谱广，对葡萄球菌和链球菌属的抗菌作用与头孢泊肟酯相仿，对肠杆菌科细菌的抗菌活性低于头孢克肟2-4倍。肠球菌、铜绿假单胞菌和其他假单胞菌属、不动杆菌属等多数对本品耐药。目前合成头孢地尼的制备发方法主要有2条路线(I)7-氨基-3-乙烯基头孢烯酸(7-AVCA)与(Z)-硫代苯骈噻唑-2- (2-氨基-4-噻唑基)一 2-三苯甲氧基亚胺乙酸酯 (MEAT)(见化学结构式I)缩合，经酸解脱去三苯甲基保护得到头孢地尼。(2)7-氨基-3-乙烯基头孢烯酸(7-AVCA)与(Z)-硫代苯骈噻唑-2- (2-氨基-4-噻唑)-乙酰基亚胺基乙酸活性酯(见化学结构式4)，经碱性水解脱去乙酰基，得到头孢地尼。头孢地尼侧链的纯度高低对合成原料药头孢地尼质量有很大影响。(Z)-硫代苯骈噻唑一2 — (2 —氨基一4 —噻唑基)一2 —三苯甲基氧基亚胺乙酸酯(MEAT)作为头孢地尼抗菌素7 —位侧链合成的关键原料，其合成技术在国内文献报道比较少，国内很少工业化生产。
【技术保护点】
一种高纯度头孢地尼抗菌素7－位侧链合成关键原料的制备方法，其特征在于：包括烷基化、水解和酯化三个反应步骤：?(A)、烷基化反应，以去甲基氨噻肟酸乙酯和三苯基甲醇为原料，以碳酸酯类溶剂作为溶媒，以碳酸二甲酯三氟化硼固体络合物为催化剂，制得（Z）?2?（2?氨基?4?噻唑基）－2?三苯甲氧基亚胺乙酸乙酯；?（B）水解反应，将（Z）?2?（2?氨基?4?噻唑基）－2?三苯甲氧基亚胺乙酸乙酯在醇类溶剂中添加无机碱溶液进行水解反应，水解反应完成后利用无机酸酸化溶液，制得（Z）?2?（2?氨基?4?噻唑基）－2?三苯甲氧基亚胺乙酸；?(C)酯化反应，以（Z）?2?（2?氨基?4?噻唑基）－2?三苯甲氧基亚胺乙酸和DM为原料，在卤代烷烃类溶剂中，以吡啶类化合物作为催化剂，滴加亚磷酸三乙酯和三乙胺混合液，从而得到所述高纯度MEAT。
【技术特征摘要】
1.一种高纯度头孢地尼抗菌素7 —位侧链合成关键原料的制备方法，其特征在于包括烷基化、水解和酯化三个反应步骤 (A)、烷基化反应，以去甲基氨噻肟酸乙酯和三苯基甲醇为原料，以碳酸酯类溶剂作为溶媒，以碳酸二甲酯三氟化硼固体络合物为催化剂，制得(Z)-2- (2-氨基-4-噻唑基)-2-三苯甲氧基亚胺乙酸乙酯； (B)水解反应，将(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)一 2-三苯甲氧基亚胺乙酸乙酯在醇类溶剂中添加无机碱溶液进行水解反应，水解反应完成后利用无机酸酸化溶液，制得(Z)-2- (2-氨基-4-噻唑基)-2-三苯甲氧基亚胺乙酸； (C)酯化反应，以(Z)-2-( 2-氨基-4-噻唑基)一 2-三苯甲氧基亚胺乙酸和DM为原料，在卤代烷烃类溶剂中，以吡啶类化合物作为催化剂，滴加亚磷酸三乙酯和三乙胺混合液，从而得到所述高纯度MEAT。2.如权利要求I所述的一种高纯度头孢地尼抗菌素7—位侧链合成关键原料的制备方法，其特征在于所述步骤(A)中，所述碳酸酯类溶剂包括碳酸二甲酯、碳酸二乙酯中的一种。3.如权利要求I或2所述的一种高纯度头孢地尼抗菌素7—位侧链合成关键原料的制备方法，其特征在于所述碳酸酯类溶剂的用量以重量计为去甲基氨噻肟酸乙酯的3 20倍。4.如权利要求I所述的一种高纯度头孢地尼抗菌素7—位侧链合成关键原料的制备方法，其特征在于所述步骤(A)中，在烷基化反应完成后，...
【专利技术属性】
技术研发人员：厉昆，李如宏，陈亮，任红阳，江海波，周国营，
申请(专利权)人：山东优胜美特医药有限公司，浙江普洛得邦化学有限公司，山东普洛得邦医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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