吲哚制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的吲哚，其中各取代基如本发明专利技术定义，且所述吲哚用于治疗癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抑制EZH2，从而用于抑制癌症细胞增殖和/或诱导其凋亡的取代的吲哚。
技术介绍
表观遗传修饰(epigenetic modification)在包括细胞增殖、分化和细胞存活的许多细胞过程的调节中发挥重要作用。整体(global)表观遗传修饰在癌症中是常见的，且包括在DNA和/或组蛋白甲基化中的整体改变、非编码RNA和核小体重塑失调，其导致肿瘤基因、肿瘤抑制基因和信号通路的异常活化或失活。然而，不同于在癌症中出现的遗传突变，这些表观遗传变化可通过选择性抑制有关酶而逆转。已知与组蛋白或DNA甲基化有关 的若干甲基化酶在癌症中失调。因而，特定甲基化酶的选择性抑制剂将可用于例如癌症的增殖性疾病的治疗。EZH2 (Zeste 增强子同源物 2 ；human EZH2gene Cardoso, C,等；European J ofHuman Genetics,第8卷,第3期，174-180页,2000)是多梳基因家族抑制复合体2 (PolycombRepressor Complex2, PRC2)的催化亚单位，其通过使组蛋白H3 (H3K27me3)的赖氨酸27三甲基化而作用于沉默靶基因。组蛋白H3是与真核细胞中染色质结构有关的五种主要组蛋白中的一种。特征在于主要球状域和长的N-末端尾，组蛋白包含核小体的结构(一种“串上珠”结构)。组蛋白是高度翻译后修饰的，但组蛋白H3是五种组蛋白中最为广泛修饰的。术语“组蛋白H3”本身是有意不确定的，其未区分序列变体或修饰状态。组蛋白H3是新兴的实验胚胎学领域的一种重要蛋白，其序列变体或可变的修饰状态被认为在基因的动态和长期调节中发挥作用。EZH2表达的增加已在很多实体瘤(包括前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌、膀胱癌、肝癌、胰腺癌、头颈癌)中观察到，并和癌症侵袭、转移及不好结果相关(Varambally等，2002 ;Kleer 等，2003 ；Breuer 等，2004 ;Bachmann 等，2005 ;Weikert 等，2005;Sudo 等，2005;Bachmann等，2006)。例如，在具有高EZH2水平的乳腺癌病人中，在表达高水平EZH2、转移增加、无瘤生存期缩短和死亡率增加的肿瘤中，切除前列腺后复发的风险更大(Varambally等，2002 ;Kleer等，2003)。最近已在许多实体和血液肿瘤类型(包括肾脏(renal)癌、成胶质细胞瘤、食管癌、乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、多发性骨髓瘤和慢性髓细胞性白血病肿瘤)中确认了在UTX(X染色体上广泛转录的三四氨基酸重复基团(ubiquitously transcribed tetratricopeptixe repeats X),——种与 EZH2 功倉泛相反的H3K27脱甲基酶)中的失活突变，且低UTX水平与乳腺癌中的不良存活相关，暗示UTX功能丧失导致H3K27me3增加和靶基因的抑制(Wang等，2010)。综上，这些数据暗示在许多肿瘤类型中H3K27me3水平的增加助长了癌症侵袭，且EZH2活性的抑制可提供治疗益处。许多研究已报道，通过SiRNA或shRNA直接敲除EZH2或通过采用SAH水解酶抑制剂3-去氮腺嘌呤A (DZN印)处理间接丧失EZH2，可在体外减少癌症细胞株增殖和侵入并在体内减少肿瘤生长(Gonzalez等，2008，GBM2009)。虽然异常EZH2活性导致癌症进展的精确机制是未知的，但许多EZH2靶基因是肿瘤抑制基因，暗示降低肿瘤抑制基因功能是关键机理。此外，在永生或原代上皮细胞中的EZH2过表达促进不依赖支持物生长和侵入并需要EZH2 催化活性(Kleer 等，2003 ;Cao 等，2008)。因而，存在有力证据暗示EZH2活性的抑制减少细胞增殖和侵入。相应地，抑制EZH2活性的化合物将可用于治疗癌症。本专利技术的吲哚提供该治疗。专利技术概述在第一实例中，本专利技术涉及式(I)化合物权利要求1.式⑴化合物2.根据权利要求I的式(I)化合物,其中 X和Z独立地选自(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-NRaRb和-ORa ； Y是H或F ; R1选自(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基； R2是氢、(C1-C8)烷基、三氟甲基、烷氧基或卤素，其中所述(C1-C8)烷基可被一或两个选自氨基和(C1-C3)烷基氨基的基团取代； R7是氢、(C1-C3)烷基或烷氧基； R3选自氢、(C1-C8)烷基、氰基、三氟甲基、-NRaRb和卤素； R6选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、氨基、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基、酰基氨基；(C2-C8)炔基、芳基炔基、杂芳基炔基、-SO2Ra, -SO2NRaRb和-NRaSO2Rb ；其中任一(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(C2-C8)炔基、芳基炔基、杂芳基炔基任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自-O(C1-C6)烷基(R。)"、-S(C1-C6)烷基(Rc) 1-2> -(C1-C6)烷基(Rc)1-(C1-C8)烷基-杂环烷基、(C3-C8)环烷基-杂环烷基、卤素、(C「C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C「C6)卤代烷基、氰基、-C0Ra、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra, -SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC (0) Rb、-NRaC (0) NRaRb、-NRaC (0) ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC (0) Ra、-OC (0) NRaRb、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基(C「C4)烷基和杂芳基(C1-C4)烷基； 各 R。独立地为(C「C4)烷基氨基、-NRaSO2Rb, -S0Ra、-SO2Ra, -NRaC (0) 0R\ -NRaRb或-CO2Ra ； RlP Rb各自独立地为氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C5-C8)环烯基、(C6-Cltl)双环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其中所述(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、环烷基、环烯基、双环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烧基)((C1-C4)烧基)氛基、-C02H、-C02(C「C4)烧基、_C0NH2、-CONH(C1-C4)烷基、-CON ((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)、-SO2 (C1-C4)烷基、-SO2NH2' -SO2NH(C1-C4)烷基或-SO2N ((C1-C4)烧基)((C1-C4)烷基)； 或者Ra和Rb与其相连的氮一起表示5-8元饱和或不饱和环，所述环任选包含另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述环任选地被1、2或3个基团取代，该基团独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基、羟基、氧代、(C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J布拉克利，JL伯吉斯，S格兰特，N约翰逊，SD奈特，L拉弗兰斯，WH米勒，K纽兰德，S罗梅里尔，MB劳斯，田新荣，SK弗马，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱有限责任公司，
类型：
国别省市：