本发明专利技术涉及携带螺环取代基的新的式(I)三嗪(G=Q=U是N)、嘧啶(G、Q和U中两个是N)和吡啶并嘧啶(G和U中一个与R2一起形成环化吡啶环)，其中E1是CR4或N；X1是CHR4、CH2CH2、NR4、NR4→O，或O；其它取代基如在说明书中限定的。所述化合物抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、DNA-PK和ATM激酶，可用作治疗剂或诊断探针。本发明专利技术还涉及使用所述化合物治疗相关病理状态的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及携带螺环取代基的新的三嗪和嘧啶及其药学上可接受的盐，它们抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、DNA-PK和ATM激酶。本专利技术还涉及使用这些化合物治疗相关病理状态的方法。
技术介绍
蛋白激酶参与控制细胞对包括生长因子、细胞因子或趋化因子在内的细胞外介质或刺激物反应时活化、生长、分化、存活和迁移的信号转导事件。大体上，这些激酶分为两组，优先磷酸化酪氨酸残基组和优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基组。酪氨酸激酶包括跨膜生··长因子受体，例如表皮生长因子受体(EGFR)和包括Src家族激酶、Syk家族激酶和Tec家族激酶在内的胞质非受体激酶。不适当的高蛋白激酶活性与许多疾病有关，包括癌、代谢疾病、免疫性疾病和炎性病症。这可由酶的突变、过度表达或不当活化导致控制机制无效而直接或间接引起。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)早期被鉴定为与病毒致癌物有关的脂质激酶，近20年来，癌与PI3K之间的关系得到进一步证明。从此以后PI3K被公认调控广泛多种细胞活性，对生长和代谢控制重要。靶向PI3K途径的基因修饰小鼠，和对人遗传疾病如考登综合征(Cowden’ s syndrome)、结节性硬化、运动失调性毛细血管扩张、X-连锁肌管性肌病和Charcot-Marie-Tooth神经病的阐明，已进一步提供对磷酸肌醇信号转导的细胞和全身作用的了解。磷酸肌醇水平、特别是I类PI3K产物Ptdlns (3，4，5)P3的反常，参与癌、慢性炎症、过敏、代谢疾病、糖尿病和心血管问题的发病机理。PI3激酶/Akt/PTEN途径是开发癌症药物的有吸引力的靶标，因为预期此类药物在癌细胞中抑制增殖，逆转对细胞凋亡的阻遏，和克服细胞毒药物耐药。已报道PI3激酶抑制剂。已将1，3，5-三嗪和嘧啶衍生物制备作为具有抗肿瘤、抗炎、止痛和解痉活性的药物。尤其是，众所周知六甲基三聚氰胺或六甲蜜胺(HMM或M N2，N4，N4，六甲基-1，3，5-三嗪-2，4，6-三胺)，其已被开发为抗肿瘤剂三亚乙基三聚氰胺(TEM)的类似物；HMM充当羟甲基五甲基-三聚氰胺的前药(HMPMM =HMM的代谢活化型)。HMM在欧洲市场有售，适应症是治疗卵巢癌和小细胞肺癌。某些三嗪化合物已知具有PI3K和/或mTOR抑制剂活性，抑制癌细胞的生长。三嗪化合物 ZSTK474(Zenyaku Kogyo)是第一种口服给药的高活性抗PI3K三嗪化合物，在小鼠中表现有效的抗人癌异种移植物的抗肿瘤活性，而没有严重毒性的证据。ZSTK474 是 I 类磷脂酰肌醇 3-激酶同工型的 ATP-竞争性抑制剂。某些嘧啶化合物已知具有PI3K和/或mTOR抑制剂活性，抑制癌细胞的生长。为了扩大有效对抗PI3K和/或mTOR的此类化合物的抗肿瘤谱和增加其抗肿瘤活性，专利技术人对基于三嗪、基于嘧啶和基于吡啶的衍生物进行深入研究。他们由此制备表现强大的抗脂质激酶生物活性的由式(I)至(V)表示的新的杂环化合物。与现有技术的PI3K抑制剂相比，本专利技术的抑制剂在含杂原子螺环基的插入方面不同，使新分子的药理性质更优秀。专利技术概述 本专利技术涉及式(I)化合物及其互变异构体、前药、代谢物、溶剂化物和药学上可接受的盐权利要求1.式(I)化合物及其互变异构体、前药、代谢物、溶剂化物和药学上可接受的盐2.权利要求I的式(I)化合物及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，其中 G是CH或N，Q是CH或N，U是CH或N，前提是G、Q和U中至少两个是N ； E1和E2相互独立地是CR4、N、N+R4，或N — O ; X1 和 X2 相互独立地是 CHR4、CH2CH2、NR4、NR4 — 0，或 O ; R1是任选取代的C3-C12-碳环基，任选取代的C6-C2tl-芳基，任选取代的C2-C19-杂环基，任选取代的C1-C19-杂芳基，或3.权利要求I的式(I)化合物及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，其中 G是CH或N，Q是CH或N，U是CH或N，前提是G、Q和U中至少两个是N ； E1和E2相互独立地是N或N+R4 ； X1和X2相互独立地是NR4或O ; R1是任选取代的4.式(II)或(III)的权利要求I的化合物及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐5.式(IV)的权利要求I的化合物及其互变异构体、前药、代谢物、溶剂化物和药学上可接受的盐6.权利要求5的式(IV)化合物及其互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，其中 G是CH或N，Q是CH或N，U是CH或N，前提是G、Q和U中至少两个是N ； E1和E2相互独立地是N或N+R4 ； X1和X2相互独立地是NR4或O ; R2是间位-或对位-取代的苯基或2，4-, 3，4-或3，5- 二取代的苯基，其中取代基选自齒素，C1-C6-烧基，齒代-C1-C6-烧基，轻基，C1-C6-烧氧基，任选C1-C6-烧基化或C1-C2tl-酸基化的氨基；或任选取代的选自吡啶基、咪唑基、嘧啶基、呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、噁二唑基和噻二唑基的杂芳基，所述杂芳基中取代基选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、二甲氧基羟基苯基、吡啶基、氨基吡啶基、氨基或C1-C8-酰基氨基，其中C1-C8-酰基是连接擬基、氧基擬基或氨基擬基的C1-C7-烧基、齒代-C1-C7-烧基、环氧-C1-C7-烧基、C2-C7-烯基、吡啶基或氨基吡啶基；及其组合；和 R4是氢；甲基；选自下列的反应基团丙烯酰基、甲基丙烯酰基、4-氨基-丁 -2-烯酰基、4- 二甲基氨基-丁 -2-烯酰基、4- ( 二甲基氨基)-2，3-环氧-丁酰基、3-氨基-I-丙烯-I-磺酰基和3-( 二甲基氨基)-1-丙烯-I-磺酰基；直接连接至X1、X2、E1或E2或者连接至反应基团的I至20个亚甲基的链，被氧代基、C1-C6烷基、又一条I至6个亚甲基的链、苯基、亚苯基或者天然存在氨基酸的残基取代的此类链，或者其中一个或多个亚甲基被氧、羰基氧基、任选取代的氮、甲酰氨基、脲基、硫、二硫基或其组合置换的此类任选取代的链，其携带一种或两种选自生物素、抗生物素蛋白、链霉亲和素、荧光标记、天然存在的氨基酸和固相的标签，和选自下列的任选又一个反应基团丙烯酰基、甲基丙烯酰基、4-二甲基氨基-丁 -2-烯酰基和4- ( 二甲基氨基)-2，3-环氧-丁酰基。7.式(V)的权利要求I的化合物及其互变异构体、前药、代谢物、溶剂化物和药学上可接受的盐8.选自下列的化合物6_氨基-N- (3- (4-吗啉代-6- (2-氧杂_6_氮杂螺庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)烟酰胺(实例111) ;N-(3-(4-吗啉代-6-(2-氧杂-6-氮杂螺庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)烟酰胺(125) ; (4-(4-吗啉代-6-(2-氧杂-6-氮杂螺庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯(131) ； (4- (4- (8-氧杂-3-氮杂双环羊-3-基)-6- (2-氧杂-6-氮杂螺庚-6-基)-1，3，5-三嗪-2-基)苯基)氨基甲酸甲酯(132) ;1_甲基-3-(4-(4-吗啉代-6-(2-氧杂-6-氮杂螺庚-6本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：V克米尔贾诺维奇，N克米尔贾诺维奇，B吉泽，M维曼，
申请(专利权)人：巴塞尔大学，
类型：
国别省市：
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