用于肿瘤治疗的试剂、其用途及方法技术

本发明专利技术涉及生物医学领域，特别涉及用于治疗和/或预防肿瘤细胞对辐射疗法(radiation?therapy，简称为RT)的抗性的试剂、其用途及相关方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物医学领域，特别涉及用于治疗和/或预防肿瘤细胞对辐射疗法(radiation therapy,下文中简称为RT)的抗性的试剂、其用途及相关方法。
技术介绍
辐射疗法的原理是基于诱导对于肿瘤细胞或肿瘤相关间质而言致死性的DNA损伤。癌症患者通常在数周内每天接受低剂量(1.5-3Gy)的分次RT，常常与化学疗法相结。传统上，RT被认为是免疫抑制性的20。虽然有研究调查了局部的RT对于肿瘤潜在的免疫调节效果，关于这种应答是促进还是干扰肿瘤的消退存在相互矛盾的报导21_24。专利技术人最近的研究表明，局部的灼烧性RT可以引起对于肿瘤消退的免疫应答U。但是在RT之后的肿瘤复发是起初的应答之后常见的临床问题，即存在对于RT有抗性的肿瘤和/或肿瘤细胞。在本专利技术中，专利技术人显示了新的、可与RT协同作用的产品，其相应的用途和方法，以引起肿瘤、特别是对RT有抗性的肿瘤的消退。辐射引起先天的和获得性的免疫应答。暴露于辐射过程的肿瘤细胞具有分泌危险性信号(例如HMGB-1)的能力，所述危险性信号与表达在树突细胞上的TLR4交互作用并随后促进抗原交互呈递3。此外，专利技术人之前的结果表明由辐射引起的I型干扰素增加所述危险信号并增加CD8+T细胞的交叉启动2。随后，树突细胞和吞噬凋亡肿瘤细胞的巨噬细胞迁移到淋巴结中并活化T细胞4。在这些过程中，共刺激分子增加T细胞应答并使肿瘤生长萎缩。相反地，共抑制分子抑制T细胞应答并帮助肿瘤逃脱5。然而，仍不清楚哪些共同信号传导分子(例如，共抑制分子)在RT之后被上调并抑制T细胞免疫性。B7-H1/PD1通路对肿瘤免疫抑制起作用B7-H1是共抑制分子并且是B7家族的成员，它在肿瘤细胞、树突细胞和巨噬细胞上被诱导性地表达6。与肿瘤相关的B7-H1涉及诱导肿瘤反应性T细胞的凋亡和损伤CTL的细胞毒性1。与此同时，表达在树突细胞上的B7-H1被认为抑制T细胞的增殖及抑制T细胞产生细胞因子8。PD-I是可诱导地表达在活化的T细胞上的抑制因子受体，它促进T细胞的失效、凋亡和衰竭5。ro-i信号传导被认为是慢性感染中抗原特异性T细胞衰竭(例如小鼠中的LCMV和人中的HIV和HCV)的调节因子9_12。衰竭的T细胞的标志包括增殖功能和效应因子功能的损伤13。数篇文献已经显示了 B7-H1/PD1通路对于癌症中的T细胞衰竭起作用14_16。已显示抑制B7-H1/PD1信号传导可以回复有功能的T细胞应答并延缓肿瘤的生长14’16’17。因此，这些证据表明抑制Β7-Η1/Η)-1信号传导有可能对于设计与辐射疗法的联合用药是有重要价值的。
技术实现思路
专利技术人的研究已经显示其最近开发的方案，即局部高剂量的辐射疗法可以减少肿瘤负荷并增加抗肿瘤的免疫性，但是肿瘤的复发经常发生，即在辐射疗法之后存在对RT有抗性的肿瘤细胞或组织，这些肿瘤细胞或组织能够进一步发展为肿瘤或者具有发展为肿瘤的潜力。现在，专利技术人惊讶地发现了 RT可以诱导B7-H1在肿瘤上的表达并且能够诱导Η)-1在τ细胞上的表达，而所述B7-H1和ro-i的表达会抑制抵抗肿瘤的进一步的免疫性并会因此导致肿瘤的复发。然而，通过在RT之后使用阻断B7-H1/PD1信号传导的免疫疗法和/或产品，可以减少由RT诱导的免疫抑制(即减少肿瘤细胞对RT的抗性)并增强宿主抵抗肿瘤的免疫性。因此，本专利技术的产品和方法呈现了一种新的策略/方案即进行辐射治疗，然后及时地施用阻断B7-H1/PD1信号传导的免疫疗法和/或产品(例如，抗B7-H1抗体)，这样可以增强抗肿瘤的治疗活性并实现对于癌症患者有益的治疗效果。因此，在一个方面，本专利技术涉及用于治疗和/或预防肿瘤细胞对辐射疗法的抗性的组合物(例如药物组合物)，其包含能够抑制B7-H1/PD1信号传导的试剂。在一个实施方式中，所述组合物中包含的抑制B7-H1/PD1信号传导的试剂是·B7-H1和/或PD I活性的抑制剂，例如B7-H1或PDl的阻断抗体；在特别的实施方式中，所述抑制剂可以是B7-H1的阻断性单克隆抗体，例如购自Bio-X cell (West Lebanon,NH03784,USA)的单克隆抗体I OF. 9G2。在本专利技术的一些实施方式中，所述辐射疗法是单次或多次X射线照射，例如I次、2次、3次、4次、5次、6次或更多次；优选地，在每次照射中所使用的X射线剂量可以为5Gy-20Gy，例如5-8Gy、5_12Gy或5_15Gy。特别地，当施用多次X射线照射时，各次之间的间隔可以是一至数小时(例如，2、3、4、5、6、7、8、9直至24小时)，一至数天(例如，2、3、4、5、6、7、8、9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19 天等)，甚至一至数月(例如 2、3、4、5、6、7、8、9，10,11,12)等。在另外的实施方式中，所述肿瘤可以是但不限于乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌和黑素瘤和/或其细胞，例如乳腺癌细胞(如TUBO细胞)或Myc-Cap肿瘤细胞系。在某些实施方式中，所述组合物进一步包含可用作化疗剂的其它化合物，特别地，所述其它化合物包括但不限于阿霉素(Adriamycin)、环磷酰胺和紫杉烷类[紫杉醇(Taxol)和多西他赛(Taxotere)]、卡培他滨(Xeloda)、吉西他滨(Gemzar)、长春瑞滨(Navelbine)、他莫昔芬、芳香酶抑制剂(瑞宁得、弗隆、阿诺新)、5_FU加亚叶酸、伊立替康(camptosar)、奥沙利钼、顺钼、卡钼、雌莫司汀、米托蒽醌(Novantrone)、泼尼松、长春新碱(Oncovin)等。在其它的实施方式中，所述药物可以是适于直接施用在肿瘤位点的形式或者是适于全身性施用的形式。在另一个方面，本专利技术涉及治疗和/或预防肿瘤细胞对辐射疗法的抗性的方法，所述方法包括下列步骤向有需要的受试者或细胞施用包含能够抑制B7-H1/PD1信号传导的试剂的药物组合物；其中所述受试者患有肿瘤并且经受过辐射治疗，而所述细胞为经受过辐射处理的肿瘤细胞。所述方法可以在动物体(包括但不限于哺乳动物)或人体中进行，也可以在体外进行。在一个实施方式中，所施用的组合物中包含的抑制B7-H1/PD1信号传导的试剂是B7-H1和/或PD I活性的抑制剂，例如B7-H1或PDl的阻断抗体；在特别的实施方式中，所述抑制剂可以是B7-H1的阻断性单克隆抗体，例如购自Bio-X cell (West Lebanon，NH 03784，USA)的单克隆抗体I OF. 9G2。 在其它的实施方式中，所述受试者或细胞所经受的辐射疗法或辐射处理是X射线照射，例如单次或多次X射线照射，例如I次、2次、3次、4次、5次、6次或更多次；优选地，在每次照射中所使用的X射线剂量可以为5Gy-20Gy，例如5-8Gy、5_12Gy或5_15Gy。特别地，当施用多次X射线照射时，各次之间的间隔可以是一至数小时(例如，2、3、4、5、6、7、8、9 直至 24 小时)，一至数天(例如，2、3、4、5、6、7、8、9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19 天等)，甚至一至数月(例如 2、3、4、5、6、7、8、9，10，11，12)。在另外的实施方式中，所述肿瘤可以是但本文档来自技高网...

【技术保护点】
抑制B7？H1/PD1信号传导的试剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防肿瘤细胞对辐射疗法的抗性。

【技术特征摘要】
1.抑制B7-H1/PD1信号传导的试剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防肿瘤细胞对辐射疗法的抗性。2.权利要求I中所述的用途，其中所述抑制B7-H1/PD1信号传导的试剂是B7-H1和/或PDl活性的抑制剂，例如B7-H1或HH的阻断抗体。3.权利要求1-2中任一项所述的用途，其中所述抑制B7-H1/PD1信号传导的试剂为B7-H1活性的抑制剂，例如B7-H1的阻断性抗体(例如B7-H1的单克隆抗体)。4.权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述辐射疗法是X射线照射，...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅阳心，
申请(专利权)人：傅阳心，
类型：发明
国别省市：