本发明专利技术涉及含有用于调节血管发育的EGFL7拮抗剂的组合物及方法。本发明专利技术提供了使用EGFL7拮抗剂调节血管发育的方法。本申请还提供了筛选EGFL7活性调节物的方法。另外，还提供了使用EGFL7拮抗剂的治疗方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术通常涉及用于调节血管发育的组合物和方法。具体而言，本专利技术涉及EGF-样结构域7 (EGFL7)，一种新型内皮细胞-衍生的分泌因子。本专利技术还涉及与血管生成有关的病症及疾病的诊断和治疗。
技术介绍
血管供给的发育是许多生理和病理过程的基本需要。活跃的生长组织例如胚胎和肿瘤需要足够的血液供给。它们通过生成促血管生成因子满足这种需要，该因子通过一种称为血管生成的过程促进新血管形成。血管形成是一个复杂但有顺序的生物学事件，包括所有或多种下列步骤a)内皮细胞(EC)从现有EC增殖或从祖细胞分化而来；b)EC迁移并聚结(coalesce)成索(cord)-样结构；c)然后血管索经过血管生成(tubulogenesis)形成具有中央腔的管；d)现存的血管索或血管出芽(sprout)形成次级管；e)初级(primitive) 血管丛经过进一步重塑和整形(reshaping);以及f)募集(recruited)内皮周细胞(peri-endothelial cell)包裹内皮管，为该管提供保护和调节作用；这类细胞包括小毛细血管的外膜细胞、较大血管的平滑肌细胞、以及心脏中的心肌细胞。Hanahan，D. Science277:48-50 (1997);Hogan, B. L. Kolodziej, P. A. Nature Reviews Genetics. 3:513-23(2002);Lubarsky, B. & Krasnow, M. A. Cell. 112:19-28(2003)。现在已经很清楚血管生成与多种病症的发病机理有关。这些病症包括实体肿瘤和转移、动脉粥样硬化、晶状体后纤维组织增生(retrolental fibroplasias)、血管瘤、慢性炎症、眼内新生血管性疾病例如增生性视网膜疾病，例如糖尿病性视网膜疾病、年龄-有关的黄斑变性(AMD)、新生血管性青光眼(neovascular glaucoma)、移植角膜及其他组织的免疫排斥、类风湿性关节炎和牛皮癣。Folkman et al. , J. Biol. Chem. , 267:10931-10934(1992);Klagsbrunet al. , Annu. Rev. Physiol. 53:217-239 (1991);和 Garner A.，"Vasculardiseases", In:Pathobiology of Ocular Disease. A Dynamic Approach.GarnerA. , Klintworth GK, eds. , 2nd Edition(Marcel Dekker, NY, 1994)，ppl625_1710。就肿瘤生长而言，血管生成对于从增生到肿瘤形成的转变起着决定性作用，并为肿瘤的生长和转移提供营养。Folkman et al. , Nature 339:58(1989)。新血管形成能使肿瘤细胞与正常细胞相比获得生长优势及增殖自主性。肿瘤通常由单个异常细胞开始，其与可利用的毛细血管床的距离决定该细胞只能增殖至几立方毫米大小，并且其能保持“休眠”，而长时间不再生长和扩散。然后一些肿瘤细胞转变成血管生成表型来活化内皮细胞，所述内皮细胞增殖并成熟为新的毛细血管。这些新生成血管不仅可以使原发肿瘤继续生长，而且还可使转移性肿瘤细胞扩散和重建群(recolonization)。因此，现已发现肿瘤切面中的微血管密度与乳腺癌及其他几种肿瘤的患者的存活率相关。Weidner et al.，N.Engl. J. Med 324:1-6(1991);Horak et al. , Lancet340:1120-1124(1992);Macchiarini etal.，Lancet 340:145-146 (1992)。控制血管生成开关的精确机制还没有研究透彻，但是人们认为肿瘤团块(mass)的新生血管形成源自大量血管生成激活剂和抑制剂的净差平衡(net balance)(Folkman, 1995, Nat Medl(I):27-31)。血管发育过程受到严密调节。迄今为止已发现许多分子，其中主要是周围细胞产生的分泌因子，参与调节EC分化、增殖、迁移 和聚结成为索-样结构。例如，已经认定血管内皮生长因子(VEGF)是参与刺激血管生成和诱导血管通透性的关键因子。Ferraraet al·，Endocr. Rev. 18:4-25(1997)。甚至单个VEGF等位基因的损失都会引发胚胎死亡，这一发现表明该因子在血管系统的发育和分化过程中发挥着不可替代的作用。另外还发现VEGF是肿瘤及眼内病症有关的新血管生成的关键介质。Ferrara et al. , Endocr.Rev.同上文。VEGF mRNA在大多数被检查的人肿瘤中过表达。Berkman et al. , J.Clin. Invest. 91:153-159 (1993);Brown et al. , Human Pathol. 26:86-91 (1995);Brownet al. , Cancer Res. 53:4727-4735(1993) ;Mattern et a I. , Brit. J.Cancer73:931-934(1996);Dvorak et al. , Am. J. Pathol. 146:1029-1039 (1995)。另外，VEGF在房水中的浓度与在患糖尿病和其它缺血-相关性视网膜疾病的患者中存在的血管活性增生是高度相关的。Aiello et al.，N. Engl.J. Med. 331:1480-1487(1994)。另外，研究证明VEGF在患AMD的患者中脉络丛新血管形成膜中的定位。Lopez et al. , Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 37:855-868 (1996) 抗-VEGF中和抗体可抑制裸鼠体内各种人肿瘤细胞系的生长(Kimet al, Nature362:841-844(1993) ; Warrenet aL, J. Clin. Invest. 95:1789-1797 (1995) ; Borgstrom etal. , Cancer Res. 56:4032-4039(1996);Melnyk et al. , Cancer Res. 56:921-924 (1996))，还能抑制缺血性视网膜病症模型中的眼内血管生成。Adamis et al. , Arch.Ophthalmol. 114:66-71(1996)。因此，抗-VEGF单克隆抗体或其他VEGF作用的抑制物是治疗肿瘤及各种眼内新生血管性病症的有效候选物。这类抗体的描述见，例如，1998年I月14 日公开的 EP 817, 648;以及 1998 年 10 月 15 日公开的 W098/45331 和 W098/45332。一种抗-VEGF抗体bevacizumab已经被FDA批准与化疗方案联合用于治疗转移性结肠直肠癌(CRC)。许多进行中的临床试验中正在研究用bevacizumab治疗各种癌症适应症。大家都知道细胞外基质(ECM)在血管生成过程中起着重要作用。Madri，Transpl.Imm本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种减少或抑制具有血管生成相关性病理状况的受试者的血管生成的方法，该方法包括：向所述受试者施用能干扰EGFL7？诱导的内皮细胞迁移的EGFL7拮抗剂，从而减少或抑制所述受试者的血管生成。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：埃伦菲尔瓦罗夫，乔安妮S杭戈，利昂H帕克四世，梅克施米特，叶伟兰，
申请(专利权)人：健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。