公开了式(I)所示的化合物；其酯；或其被保护的产物(其中7位侧链中的环上的氨基是被保护的)；所述化合物、酯或被保护的产物的药学上可接受的盐；以及所述化合物、酯或被保护的产物的溶剂化物。(在所述式中，X为-N=、-CH=等；W为-CH2等；U为-S-等；R1和R2各自独立地为氢原子、卤素、任选取代的低级烷基等；Q为单键等；R3为氢原子等；环A为具有1～3个氮原子的六元杂芳族基团；每个R4独立地为氢原子、卤素等；m为0～2的整数；G为C(=O)-等；D为单键、-NH-等；并且E为环状季铵基团。)
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术化合物涉及抗菌谱广，特别是对产β -内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示强抗菌活性的头孢烯类化合物以及包含其的药物组合物。
技术介绍
迄今为止，已开发出多种β -内酰胺类药物，且β -内酰胺类药物已经成为临床上非常重要的抗菌药物。但是，越来越多的菌种已经通过产生降解β-内酰胺类药物的β -内酰胺酶获得了对内酰胺类药物的耐药性。根据Ambler分子分类法，β -内酰胺酶主要被分为四类。具体而言，这些为A类(TEM型、SHV型、CTX-M型等)、B类(IMP型、VIM型、L-I型等)、C类(AmpC型等)和D类(0ΧΑ型等)。其中，A类、C类和D类型主要被归入丝氨酸-β -内酰胺酶，而另一方面，B类·型被归入金属_β _内酰胺酶(metallo-beta-lactamase)。已知两者在水解β _内酰胺类药物的水解方面分别具有不同的机制。近年来，由于通过产生具有扩大范围的底物谱的A类(ESBL)和D类型的丝氨酸-β -内酰胺酶和具有扩大范围的底物谱的B类型的金属-β -内酰胺酶而变得对包括头孢烯类和碳青霉烯类在内的大量β_内酰胺类药物高度耐受的革兰氏阴性菌的存在，已经出现了临床上的问题。特别地，已知金属_β -内酰胺酶是革兰氏阴性菌获得多药耐药性的一个原因。对产金属-β_内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示出中等活性的头孢烯类化合物是已知的(例如专利文献I和非专利文献I)。然而，仍然存在开发显示出更强的抗菌活性，特别是对各种产β_内酰胺酶的革兰氏阴性菌更加有效的头孢烯类化合物的需要。一种已知的具有高的抗革兰氏阴性菌活性的抗菌药物是具有分子内儿茶酚基团的头孢烯类化合物(例如非专利文献2 4)。其作用是儿茶酚基团与Fe3+形成螯合物，由此所述化合物通过细胞膜上的Fe3+转运体系(依赖tonB的铁转运体系)被有效地结合至细菌体内。因此，已经针对具有儿茶酚或与其类似的结构的化合物的头孢烯骨架的3位侧链或7位侧链的部分进行了研究。专利文献2 5中描述了在头孢烯骨架上的3位侧链部分上具有羟基吡啶酮基团的假儿茶酚型衍生物。非专利文献2 11以及16中公开了在头孢烯骨架上的3位侧链部分上具有儿茶酚基团或与其类似的结构的化合物。专利文献6和非专利文献12 15中公开了在头孢烯骨架上的7位侧链部分上具有儿茶酚基团或假儿茶酚结构的化合物。非专利文献7、9、10以及12 15中记载了已经对β -内酰胺酶稳定化的头孢烯类化合物。但是，这些文献并未描述本专利技术化合物。此外，这些描述了具有分子内儿茶酚基团的头孢烯类化合物的文献没有关于B类型的金属-β -内酰胺酶或对包括B类型在内的众多的革兰氏阴性菌的抗菌活性的具体描述。专利文献7和8中没有具体公开具有儿茶酚型取代基的头孢烯类化合物。然而，本申请的申请人提交了具有儿茶酚型取代基的头孢烯类化合物的专利申请(专利文献9)。现有技术文献 专利文献 专利文献 I W0 2007/119511 Al 专利文献2 JP 2-15090 A 专利文献3 JP 2-28187 A 专利文献4 JP 6-510523 A 专利文献5 JP 5-213971 A 专利文献 6 JP 6-345776 A 专利文献 7 W0 2007/09674 专利文献 8 W0 2003/078440 Al 专利文献9 :国际专利申请第PCT/JP2009/068400号 非专利文献非专利文献 I The Journal of Antibiotics, vol. 61, pp. 36-39 (2008)非专利文献 2 The Journal of Antibiotics, vol. 43, pp. 1617-1620 (1990)非专利文献 3 The Journal of Antibiotics, vol. 42, pp. 795-806 (1989)非专利文献 4 The Journal of Antibiotics, vol. 46, pp. 833-839 (1993)非专利文献 5 The Journal of Antibiotics, vol. 46, pp. 840-849 (1993)非专利文献 6 The Journal of Antibiotics, vol. 46, pp. 850-857 (1993)非专利文献 7 The Journal of Antibiotics, vol. 46, pp. 1458-1470 (1993)非专利文献 8 :The Journal of Antibiotics, vol. 48, pp. 1371-1374 (1995) 非专利文献 9 The Journal of Medicinal Chemistry, vol. 35, pp. 2631-2642(1992) 非专利文献 10 :The Journal of Medicinal Chemistry, vol. 35, pp. 2643-2651(1992)非专利文献 11 :Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 5, pp. 963-966(1995)非专利文献 12 The Journal of Antibiotics, vol. 48, pp. 417-424 (1995)非专利文献 13 The Journal of Antibiotics, vol. 41, pp. 377-391 (1988)非专利文献 14 The Journal of Antibiotics, vol. 49, pp. 496-498 (1996)非专利文献 15 The Journal of Antibiotics, vol. 46, pp. 1279-1288 (1993)非专利文献 16 Applied Microbiology and Biotechnology, vol. 40, pp. 892-897(1994)。专利技术概述 专利技术解决的技术问题 本专利技术提供对包括革兰氏阴性菌和/或革兰氏阳性菌在内的多种细菌显示出强的抗菌谱的头孢烯类化合物。 优选地，本专利技术提供对产β -内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示出强抗菌活性的头孢烯类化合物。更优选地，本专利技术提供对多药耐药菌，特别是B类型的产金属-β_内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示出强抗菌活性的头孢烯类化合物。仍更优选地，本专利技术提供对产超广谱型β -内酰胺酶(ESBL)的细菌显示出有效抗菌活性的头孢烯类化合物。最优选地，本专利技术提供对已知的头孢烯类药物或碳青霉烯类药物不显示出交叉耐药性的头孢烯类化合物。解决所述技术问题的手段 本专利技术提供解决了上述问题的，至少基于以下结构特征的头孢烯类化合物 1)本专利技术化合物在3位侧链上具有环状季铵基团(-Ε-)，并且在该侧链末端具有假儿茶酚基团(环Α)。优选地，所述化合物在环A的芳香杂环上具有一个氯原子； 2)本专利技术化合物在季铵基团(-Ε-)和假儿茶酚基团(环Α)之间有间隔基部分(-D-C(=0)-)； 3)在间隔基部分(-D-C(=0)_)中，D特别优选为链状结构； 4)本专利技术化合物在7位侧链上具有氨基噻二唑环或氨基噻唑环本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：山胁健二，杉本英基，佐野将之，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：
国别省市：
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