作为TLR2激动剂用于治疗感染、炎症、呼吸疾病等的化合物(基于半胱氨酸的脂肽)和组合物制造技术

本发明专利技术提供一类新的化合物，即通常的脂肽如Pam3CSK4、包含此类化合物的免疫原性组合物和药物组合物以及应用此类化合物治疗或预防与Toll-样受体2相关的疾病或障碍的方法。一方面，该化合物用作佐剂，用于增强疫苗的功效。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为TLR2激动剂用于治疗感染、炎症、呼吸疾病等的化合物(基于半胱氨酸的脂肽)和组合物相关申请的交叉参考根据35 U. S. C. § 119(e)，本申请要求2010年3月23日提交的美国临时专利申请号61/316，551的优先权利益，将其公开内容整体弓I入本文作为参考并且用于所有目的。政府支持的声明本专利技术是在由国防部授予的DTRA基金号HDTRA1-07-9-0001下部分地受政府支持完成的。在本专利技术中，政府享有某些权利。 专利
本专利技术涉及Toll-样受体(TLRs)调节剂以及应用此类化合物的方法。
技术介绍
借助模式识别受体(PRRs)的帮助，通过先天免疫系统实现特定种类的病原体的早期检测。被检测的病原体包括病毒、细菌、原生动物和真菌，并且每一个都组成性地表达一系列被称为病原相关的分子模式(PAMPs)的种类特异性的突变抗性分子。这些分子标记物可以由蛋白质、碳水化合物、脂类、核酸或其组合组成，并且可以位于内部或外部。PAMPs的实例包括细菌的碳水化合物(脂多糖或LPS、甘露糖)、核酸(细菌或病毒的DNA或RNA)、肽聚糖和脂磷壁酸(来自革兰氏阳性菌)、N-甲酰基甲硫氨酸、脂蛋白和真菌葡聚糖。模式识别受体已经发展成利用三种PAMP特性。第一，组成型表达允许宿主检测出在任何生命周期阶段的病原体。第二，PAMPs是种类特异性的，这使宿主辨别出不同病原体从而确定其应答。第三，突变抗性使宿主识别任何特定株系的病原体。模式识别受体不仅仅涉及通过其PAMPs识别病原体。一旦结合，模式识别受体趋向于聚集，募集其它胞外和胞内的蛋白质到复合体内，并且引发最终影响转录的信号级联。此外，模式识别受体涉及应答于病原体检测的补体激活、聚沉、吞噬、炎症和凋亡功能。模式识别受体(PRRs)可以被分为胞吞PRRs或信号PRRs。信号PRRs包括一大族的膜结合Toll-样受体(TLRs)和胞质NOD-样受体，而胞吞PRRs通过吞噬细胞促进对微生物的附着、吞食和破坏，但不传递胞内信号，在所有吞噬细胞上都发现了胞吞PRRs，并且其介导凋亡细胞的清除。此外，胞吞PRRs识别碳水化合物，并且包括巨噬细胞的甘露糖受体、在所有吞噬细胞上存在的葡聚糖受体和识别带电的配体的清道夫受体。专利技术概述本文提供了化合物及其药物组合物，其是Toll-样受体2 (TLR2)激动剂。在某些实施方案中，此类TLR2激动剂是免疫增强剂，其结合含铝佐剂，仅以实例的方式例如氢氧化招、氧基氢氧化招(aluminum oxyhydroxide)和轻基磷酸招。因此，本文还提供了免疫原性组合物，其包含抗原和本文提供的与含铝佐剂结合的TLR2激动剂。当此类免疫原性组合物施用于需要的个体时，此类TLR2激动剂增强对免疫原性组合物的免疫应答。一方面，本文提供了具有式(I)结构的此类化合物及其可药用盐、可药用溶剂化物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单个的异构体和异构体混权利要求1.式(I)化合物或其可药用盐2.权利要求I的化合物，其中R1 是 H、-C (O) -C10-C18 烧基；R2 是 C10-C18 烧基；R3 是 C10-C18 烧基；L1 是-CH2O-、-CH2OC (O) -、-CH2NR7C (O)-或-C (O) NR7-；L2 是 _0_、_0C (O)-或-NR7C (O)-；R4 是-L3R5 或-L4R5 ；R5 是-N(R7) 2、-OR7、-P (O) (OR7) 2、-C (O) OR7、-NR7C (O) L3R8、-OL3R6、-C (O) NR7L3R8> C1-C6 烷基、C6芳基、Cltl芳基、C14芳基、包含I至3个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、C3-C8环烷基或包含I至3个选自0、S和N的杂原子的5至6元杂环烷基，其中R5的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基各自任选被I至3个独立地选自-OR9、-OL3R6、-OL4R6、-OR7和-C(O)OR7的取代基取代； L3是C1-Cltl亚烷基，其中L3的C1-C6亚烷基任选被I至4个R6基团取代，或者L3的C1-C6亚烷基被相同碳原子上的2个C1-C6烷基取代，其与它们相连的碳原子一起形成C3-C8环烷基; L4 是-((CR7R7) p0) q (CR10R10) p-或-(CR11Rn) ((CR7R7) p0) q (CR10R10) p_，其中每个 R11 是 C1-C6烷基，其与它们相连的碳原子一起形成C3-C8环烷基；每个 R6 独立地选自卤素、C1-C6 烷基、-OR7、-N (R7) 2、-C (O) N (R7)2> -P (O) (0R7) 2、C6 芳基、C10芳基和C14芳基； 每个R7独立地选自H和C1-C6烷基； R8选自-SR7、-C (O) OH和包含I至3个选自O和N的杂原子的5至6元杂环烷基； R9是苯基； 每个Rltl独立地选自H和卤素； 每个P独立地选自1、2、3、4、5和6，并且 q 是 1、2、3 或 4。3.权利要求I或权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R1是H。4.权利要求I或权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R1是-C(O)-C15烷基。5.权利要求1-3中任意一项的化合物或其可药用盐，其中L1 是-CH2OC (O)-并且 L2 是-OC (O) -、-O-、-NR7C (O)-或-OC (O) NR7-；或 L1 是-CH2O-并且 L2 是-OC (O) -、-O-、-NR7C (O)-或-OC (O) NR7-；或 L1 是-CH2NR7C (O)-并且 L2 是-OC (O) -、_0_、-NR7C (O)-或-OC (O) NR7-；或 L1 是-CH2OC (O) NR7-并且 L2 是-OC (O) -、_0_、NR7C (O)-或-OC (O) NR706.权利要求1-4中任意一项的化合物或其可药用盐，其中L1 是-CH2OC (O)_ 并且 L2 是-OC (O)-； 或L1是-CH2O-并且L2是-O-； 或 L1 是-CH2O-并且 L2 是 _NHC (O)-；或 L1 是-CH2OC (O) NH-并且 L2 是-OC (O) NH-。7.权利要求1-5中任意一项的化合物或其可药用盐，其中 R2是-C11烷基并且R3是-C11烷基； 或R2是-C16烷基并且R3是-C16烷基； 或R2是-C16烷基并且R3是-C11烷基； 或R2是-C12烷基并且R3是-C12烷基； 或R2是-C7烷基并且R3是-C7烷基； 或R2是-C9烷基并且R3是-C9烷基；或R2是-C8烷基并且R3是-C8烷基； 或R2是-C13烷基并且R3是-C13烷基； 或R2是-C12烷基并且R3是-C11烷基； 或R2是-C12烷基并且R3是-C12烷基； 或R2是-C1O烷基并且R3是-Cltl烷基； 或R2是-Q5烷基并且R3是-C15烷基。8.权利要求1-5中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R2是-C11烷基并且R3是-C11烧基。9.权利要求1-7中任意一项的化合物或其可药用盐，其中R5是-NH2、-N(CH2CH3) 2、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·YH·吴，邹叶芬，T·Z·霍夫曼，J·潘，
申请(专利权)人：IRM责任有限公司，
类型：
国别省市：