含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜制造技术

本发明专利技术提供一种含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜，其可以有效地分离除去溶液中所含的小径病毒等除去物质，同时，使蛋白质等有用回收物质有效地透过，其透过特性的经时的下降小。本发明专利技术的含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜的特征在于，含有疏水性高分子和亲水性高分子，纯水的透过速度为10～300L/(h·m2·bar)，将0.5％免疫球蛋白溶液以死端式用60分钟进行1.0bar的恒压过滤时，过滤时间与滤液回收累计量实质上处于直线关系。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种适于将蛋白质溶液等水性流体中所含的病毒等微粒分离的含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜。具体来说，涉及具有如下特征的含蛋白质液处理用多孔中空纤维膜，即，优选含有疏水性高分子和亲水性高分子，纯水的透过速度为10 300L/(h · m2 · bar),在将O. 5%免疫球蛋白溶液以死端式(Dead-end)用60分钟进行I. Obar的恒压过滤时，过滤时间与滤液回收累计量实质上处于直线关系。
技术介绍
以水性流体的处理为目的的中空纤维膜被广泛地应用于精密过滤、 超滤等工业用途；或血液透析、血液过滤、血液透析过滤等医疗用途中。特别是近年来，在生物医药品、血液制剂的制造工序中，要求有从作为有用成分的蛋白质的溶液中除去病毒等病原性物质以提高安全性的技术。根据非专利文献1，关于血浆分离制剂的病毒除去·灭活工序，认为最好将两个以上的不同的病毒灭活及除去工序配合起来。根据非专利文献2的记载，认为作为目标值的应当达成的LRV为4左右。此外，非专利文献3中有如下的记载，即，『特别是关于病毒除去 灭活工序，我国在“关于对血浆分离制剂的病毒的安全性确保的指南”医药发第1047号(平成11年8月30日)当中，明确记载有“最好针对两个以上的不同的病毒灭活及除去工序进行研究”，另外对特定的病毒要求制造工序所具有的病毒清除指数的合计(总病毒清除指数)为9以上。』。而且，上述所谓LRV是指非专利文献I中如下所示地表示的病毒清除指数R。病毒清除指数R = log((VI XTl) / (V2XT2))Vl工序处理前的容量 Tl工序处理前的病毒滴度V2工序处理后的容量 T2工序处理后的病毒滴度病毒除去·灭活法有借助加热处理、伽马射线或紫外线照射等光学的处理、低pH处理等化学处理、乙醇分离法或硫酸铵分离法等沉淀分离、膜过滤的除去等，而在从蛋白质溶液中除去病毒时，不会导致蛋白质的变性的膜过滤法受到关注。另一方面，在生物医药品或血液制剂的制造工序中，从生产性的观点考虑，必须将作为有用成分的蛋白质有效地透过而回收。但是，在分离除去的对象是细小病毒等小径的病毒的情况下，则特别难以同时满足病毒的除去特性和有用蛋白质的透过特性。专利文献I中，公开了如下的亲水性微多孔膜，即，具有特定的最大孔径，对单体所占的比例为80wt%以上的3￥七％牛免疫球蛋白以O. 3MPa进行低压过滤，将此时的从过滤开始时起5分钟的平均透过速度(球蛋白透过速度A)、从过滤开始后经过55分钟时起5分钟的平均透过速度(球蛋白透过速度B)、最大孔径的关系加以参数化。该膜的构成要件如下所示。(I)最大孔径 10 IOOnm(2)球蛋白透过速度A > O. 0015X最大孔径(nm)2_75(3)球蛋白透过速度B/球蛋白透过速度A > O. 2这里，(I)的要件如专利文献I第3页第21行 第27行中记载的那样，只是记载了对于感染性病毒除去所必需的孔径。(2)的要件要求球蛋白透过速度A大于根据微细孔的最大孔径计算的某个值，在以从蛋白质溶液中除去病毒为目的的膜中，显而易见，蛋白质溶液的透过速度越大越好，因此只是记载了目标特性。(3)的要件要求蛋白质溶液的透过速度不会经时地降低，这也只是在以从蛋白质溶液中除去病毒为目的的膜中所要求的目标特性的记载。此外，在从属技术方案中记载有对猪细小病毒的对数除去率为3以上的亲水性微多孔膜、将单体所占的比例为80wt%以上的3被％牛免疫球蛋白以O. 3MPa进行低压过滤时的从过滤开始时起3小时的累计透过量 为50升/m2以上的亲水性微多孔膜等，然而这些只是记载了将病毒有效地除去、蛋白质溶液的透过量高这样的以从蛋白质溶液中除去病毒为目的的膜的目标特性，对于获得高蛋白质透过并且高病毒除去的膜的课题，并没有提供有用并且具体的信息。如果对(3)详细地加以考察，若只是过滤开始经过55分钟后的透过速度与过滤开始不久后的透过速度的比为很高的值，则未必同蛋白质溶液的透过速度不会经时地降低一致。例如也可以考虑如下的情况，即，虽然随着过滤时间的经过蛋白质溶液的透过速度慢慢地降低，然而在某个时间点在膜中产生缺陷而使透过速度突然一变而上升。该情况下，也可以认为，作为结果过滤开始55分后的透过速度变大，两者的比超过O. 2。但是，终究不能说显示出此种举动的膜实现了获得高蛋白质透过并且高病毒除去的膜的目的。专利文献I中，虽然还公开了具有开孔率大的粗大结构层和开孔率小的致密层的微多孔膜，然而毕竟在这里是针对易于利用热致相分离形成均匀结构的聚偏氟乙烯(以下简记为PVDF)制的中空纤维膜加以讨论，例如对于因透水性能高等而作为血液透析膜的原材料广泛使用的聚砜系树脂等原材料则很难原样不变地应用该技术。专利文献2中公开了具有开孔率大的粗大结构层和开孔率小的致密层的微多孔膜，然而在这里也是将PVDF设定为原材料。PVDF在物理的强度方面出色，然而另一方面，由于是疏水性的原材料，因此容易产生蛋白质等的吸附、膜的污染或堵塞，过滤速度急剧地降低。为了改善该不够理想的特性，需要对膜赋予亲水性，然而一般来说PVDF原材料的膜必须利用制膜后的后处理来进行向亲水性的改性，与一般的聚砜系树脂相比存在如下的缺点，即，在与亲水性高分子的混合状态下制膜成为烦杂的制造工序。专利文献3中，公开了如下的病毒保持超滤过滤膜，S卩，具有针对PhiX174的至少4.0的初期LRV，表面由羟基烷基纤维素亲水化。这里所公开的技术中，利用特殊的亲水性聚合物进行亲水化，因而缺乏通用性。虽然也例示了聚砜等与聚乙烯基吡咯烷酮等亲水性聚合物的混合，然而借助羟基烷基纤维素的亲水化处理是必需的。另外，虽然膜也容许中空纤维型，然而假定为平膜型，没有进行用于获得中空纤维膜型的充分的说明。专利文献4中，公开了如下的免疫球蛋白制剂的制造方法，S卩，在工业的生产过程中，有效地除去病毒，并且不会产生由凝聚体或夹杂蛋白造成的除去膜的堵塞等过滤的障碍。这里，有如下的记载，即，包含使用平均孔径15 20nm的多孔性膜对免疫球蛋白溶液进行过滤处理的工序，多孔性膜的原材料优选举出再生纤维素。另外，、、中，表示出累计滤液量相对于经过时间来说几乎直线地延伸的曲线图。确实，在使用实施例I中记载的再生纤维素制病毒除去膜Planova 20N(旭化成Pharma (株))过滤的情况下，也可以认为显示出此种举动，然而其为亲水性非常高的再生纤维素原材料的影响很大。事实上，如果是由疏水性高分子和亲水性高分子构成的合成膜，则像这样获得显示出直线的过滤举动的膜是非常困难的。纤维素膜在被水弄湿的状态下的强度低，因此很难将滤过压设定得较高，具有无法获得高透过速度的缺点。专利文献5中，公开了具有如下的孔结构的高分子多孔中空纤维膜，S卩，随着从内壁面向壁内部行进，面内空孔率先是减少，经过至少I个极小部后，在外壁部再次增大，并公开了使用该膜来过滤蛋白质水溶液的病毒除去方法。如果简单地来表现这里所公开的膜结构，则可以说是膜壁的孔径在膜厚方向为疏-密-疏的中空纤维膜。具有此种倾斜结构、并具有特定的平均孔径，被认为适于高效率地除去病毒，不使蛋白质变性地以高透过效率回收蛋白质。虽然作为原材料例示出各种高分子物质，然而是使用了再生纤维素的技术，很难将这里所公开的技术通用地本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：横田英之，上西彻，小川浩文，足高晓，门田典子，
申请(专利权)人：东洋纺织株式会社，
类型：
国别省市：