本发明专利技术以青蒿素为原料单反应釜法半合成β-蒿乙醚。在无水乙醇或者四氢呋喃等中极性醚类溶剂体系，以硼氢化钾等硼氢化物作为还原剂，还原得到的双氢青蒿素。不经分离纯化，加甲磺酸或者磷酸等调pH值至中性，再继续加入路易斯酸ZnBr2等催化剂反应制备蒿乙醚。反应完成直接以萃取和结晶重结晶方式分离纯化得到高产率β-蒿乙醚(1kg青蒿素制得β-蒿乙醚0.85k)，含量大于99.0％，相关物质α-蒿乙醚小于0.2％，双氢青蒿素小于0.1％，总杂质小于0.5％精品。该工艺流程简单、设备要求低、操作方便、高原子经济性、低碳环保，非常适于工业化大生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种青蒿素衍生物特效抗疟疾药物-β-蒿乙醚，具体涉及以青蒿素为原料单反应釜法制备蒿乙醚的新工艺。
技术介绍
青蒿素是1971年我国科学家从菊科植物黄花蒿(也叫苦蒿、臭蒿)叶部分提取分离得到的一种倍半萜内酯化合 物，青蒿素结构中最有特点的过氧键是其发挥药效活性的关键基团。青蒿(黄花蒿)或者其提取物用来治疗疟疾相关的疾病已经有两千多年历史，与青蒿素相比，青蒿素系列衍生物如双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯，表现出更加好的抗疟效果，2000年以后已经取代氯喹、哌喹、奎宁等，成为世卫组织首选的抗疟药物。是目前世界上最有效的治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药物，被世界卫生组织称为“治疗疟疾的最大希望”，具有快速、高效、无抗药性、低毒副作用的特征。近三十年的研究表明，青蒿素及其衍生物还有抗孕、抗血吸虫、抗纤维化、抗弓形虫、抗炎和抑制肿瘤细胞增殖等活性。在青蒿素衍生物系列中，青蒿素还原成双氢青蒿素后的醚类衍生物蒿甲醚和蒿乙醚是抗疟活性最好和最稳定的。尤其是蒿甲醚，其效果比蒿乙醚更好、开发得更早，目前是销量最大的青蒿素衍生物，约占衍生物市场份额的50%以上。相比而言，蒿乙醚虽然活性略低于蒿甲醚，但是稍微增加剂量可完全达到蒿甲醚治疗效果；其脂溶性、半衰期都要优于蒿甲醚，体内蒿甲醚和蒿乙醚分别代谢为双氢青蒿素+甲醇或者乙醇，在毒副作用方面蒿乙醚优于有甲醇代谢物的蒿甲醚。所以，随着对蒿乙醚的开发强度加大，医生和患者对蒿乙醚的认可加强，蒿乙醚在抗恶性疟疾方面将会发挥非常巨大的作用。蒿乙醚制备路线已经报道的有如下几条路线一为目前蒿乙醚工业化生产主要工艺，直接以青蒿素为原料，在甲醇溶液中以硼氢化钠还原，分离纯化得到成双氢青蒿素，再在乙醇溶液中以对甲苯磺酸、BF3/乙醚、AlCl3、三甲基氯硅烷和强酸性阳离子交换树脂等催化醚化得蒿乙醚，α-蒿乙醚和β -蒿乙醚总产率在40 % 75 %之间，构型α β在I : 4 I : I之间(Pu，Y. Μ. ;Ziffer，H. ；Diastereofacial additions to a beta-substituted glycal，anhydrodihydroartemisinin. Heterocycles 1994，39，2，649. Bhakuni，R. S. ； Jain,D. C. ;Sharma，R. P. ；An improved procedure for the synthesis of ethers ofdihydroartemisinin. Indian J Chem 1995，34B，6，529. El-Feraly，F. S. ;Al_Yahya，M. A. ；0rabi, Κ. Y. ；McPhail, D. R. ；McPhail, A. T. ；A new method for the preparationof arteether and its C-9epimer. J Nat Prod 1992,55,7,878.Singh, C. ;Tiwari，P. ；A one-pot conversion of artemisinin to its ether derivatives. TetrahedronLett 2002，43，40，7235. Lin，A. J. ； Kl ay man, D. L. ;Milhous，W. K. (Department of theArmy) ；Novel antimalarial dihydroartemisinin derivs. . US 4791135.Brossi，A.；Venugopalan，B. ;Gerpe，L. G. ;Yeh，H. J. C. ;Flippen_Anderson，J. L. ;Buchs，P. ;Luo，X. D. ;Milhous，W. ;Peters，W. ；Arteether, a new antimalarial drug !Synthesisand antimalarial properties. J Med Chem 1988,31,3,645. Kumar, S. ；Jain, D. C.；Bhakuni, R. S. ；Saxena, S. ；Vishwakarma, R. A. (Council of Scientific and IndustrialResearch) ；Preparation of arteethers. GB 2360517·)。路线一反应式见图 I。路线二的第一步与上述工艺相同，先以硼氢化钠还原青蒿素得双氢青蒿素，然后在二氯甲烷溶液中，以五氧化二磷脱水得到9(10)-烯-青蒿素。再在乙醇溶液中以PPh3/HBr催化加成9 (10)-稀_青高素得到9 α，10 β _高乙酿和9 β，10 β _高乙酿(9 β，10 β _高乙醚即为 β-蒿乙醚)混合物(Pu，Y.-M. ;Ziffer，H. ；Synthesis of 11- -arteether, anexperimental antimalarial drug. J Label Compd Radiopharm 1993,33,11,1013. Kumar,S.；Jain, D. C. ；Bhakuni, R. S. ；Saxena, S. ；Vishwakarma, R. A. (Council of Scientificand Industrial Research) ；Process for the preparation of arteethers fromdihydroartemisinin. US 6346631·)。路线二反应式见图 2。但以上蒿乙醚制备方法存在以下一些缺点(I)目前以青蒿素为原料，经过还原成双氢青蒿素，再合成蒿乙醚的工艺，产率太低，最高产率以蒿乙醚计算不超过60% ；(2)反应不完全，原料有残留，副产物α-蒿乙醚占比例大，影响蒿乙醚终产品的分离和纯化，对关键杂质α-蒿乙醚难以控制；(3)从青蒿素起始计算，工艺流程相对较多，操作复杂，设备投入较大；(4)原子经济性低，化学原料使用量大，副产物和排放废物多，能耗消耗大，工艺绿色环保控制难度大。由于以上缺点，目前国内外的β_蒿乙醚生产成本高，产品质量难以控制，以致β_蒿乙醚的应用量一直很小，与蒿甲醚和青蒿琥酯比较，不足5%抗疟市场份额。为克服上述工艺缺点，降低蒿乙醚生产成本，提高蒿乙醚产率和质量为目的，本专利技术与上述方法不同之特征之处在于(I)本专利技术采用单反应釜法，省去分离、纯化、浓缩、萃取、柱层析等过程繁琐中间处理环节使操作简单，并可严格控制所使用有机溶剂回收；(2)直接以青蒿素为原料，采用价格相对较低的均相还原剂，如硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钾等。溶剂使用无水乙醇或者环醚类中极性溶剂如四氢呋喃、1，3_ 二氧六环和I，4-二氧六环等；(3)步骤(2)所得双氢青蒿素溶液不经过纯化处理，以有机或者无机酸中和至pH值7，中和后的反应液再加路易斯酸醚化催化剂如SnCl2、CaCl2, FeCl3> ZnI2, ZnBr2, SbCl3、(Ph3P)3RhCl等和无水乙醇反应；本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备蒿乙醚的中间体双氢青蒿素的方法其特征为，向青蒿素的无水乙醇溶液中分批加入均相还原剂硼氢化钾(或者硼氢化锂、硼氢化锌)。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：彭学东，张梅，赵金召，闫勇义，
申请(专利权)人：江苏斯威森生物医药工程研究中心有限公司，
类型：发明
国别省市：
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