本发明专利技术涉及一种稳定、高效的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液及其制备方法，所述注射液由丙泊酚、大豆油、中链甘油三酸酯、卵磷脂、油酸、甘油、pH调节剂与注射用水组成，其特征在于，大豆油、中链甘油三酸酯的重量含量不相等，特别是大豆油的含量高于中链甘油三酸酯。本发明专利技术制备的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液具有稳定性高、麻醉效果强的优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制药领域，具体涉及一种麻醉药注射液及其制备方法。
技术介绍
丙泊酚(propofol)又称为异丙酚(二异基丙酚)，是一种新型的烷基酚类静注用全麻药，由于起效时间快、病人复苏时间短以及不良反应少等优点，现已广泛地应用于各种常规的手术麻醉和无痛人工流产手术等。然而，作为一种高度亲脂性药物(IogP = 4. 16)，丙泊酚在水中的溶解度仅为150μ g/ml，这给其静注给药剂型的开发带来了极大的挑战。1981年阿斯利康公司上市了含10%大豆油(LCT)的丙泊酚脂肪乳(Diprivan)，其主要的临床不良反应是注射部位疼痛，发生率约70%。1995年，德国贝朗公司(B. Braun MelsungenAG)生产的一种新型中/长链含I %丙泊酚脂肪乳在欧洲和日本被应用于临床，其油相由50%中链甘油三酸酯(MCT)和50% LCT组成。与LCT-丙泊酚脂肪乳相比，LCT/MCT-丙泊酚脂肪乳不会改变丙泊酚的体内药动学过程和药效，但明显地减少了注射疼痛的发生率，改善了病人的顺应性。原因可能在于LCT/MCT-丙泊酚脂肪乳中的游离药物浓度(14yg/ml)明显低于LCT/MCT-丙泊酚脂肪乳。2012年，CN102366404A和CN102552136A也公开了两种相似的丙泊酚中/长链脂肪乳注射剂。两项专利申请的各个实施方式中，均包含等重量的LCT和MCT，后者还初步验证了所述制剂的稳定性。众所周知，脂肪乳剂是采用一些阴离子型表面活性剂，如卵磷脂作为乳化剂，其表面所带电荷在形成乳剂时整齐地排列在油相表面，形成一种水包油型的热力学稳定体系，使乳剂保持相对的稳定性。其它带电荷的离子的加入会改变油滴表面的zeta-电位，进而对整个体系的稳定性造成一定的影响。虽然现有技术中的LCT/MCT-丙泊酚脂肪乳制剂已经具有相当的优势，但不断改进丙泊酚脂肪乳制剂在稳定性和疗效等方面的性质，仍是本领域技术人员持续追求的目标，对患者也是非常有益的。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种稳定、高效的丙泊酚中长链脂肪乳注射液及其制备方法。在大量研究的基础上，专利技术人意外地发现大豆油(LCT)与中链甘油三酸酯(MCT)的含量配比对丙泊酚脂肪乳制剂具有重要影响，特别是当LCT含量高于MCT时，丙泊酚脂肪乳注射液的稳定性和麻醉效果明显增强。另外，通过对脂肪乳体系稳定性影响因素的大量研究，专利技术人发现，特定范围的PH值(8. 35 8. 45)也是丙泊酚脂肪乳稳定性和麻醉效果的关键影响因素。在前述研究的基础上，专利技术人采取如下技术方案，实现了本专利技术的上述目的一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液，由丙泊酚、大豆油、中链甘油三酸酯、卵磷脂、油酸、甘油、PH调节剂与注射用水组成，其中，大豆油的重量含量大于中链甘油三酸酯，优选大豆油与中链甘油三酸酯的重量比为85 90 60 65，更优选丙泊酚、大豆油、中链甘油三酸酯的重量比为10 85 90 60 65。作为本专利技术的另一项优选方案，所述的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的pH为8. 35 8. 45。具体地，本专利技术涉及一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液，其组成如下丙泊酚10 30g，大 油85 90g, 中链甘油三酸酯60 65g，卵磷脂I 15g，油酸0.05 2g，甘油10 30g，碳酸氢钠调节pH 8. 35 8. 45，注射用水加至1000ml。其中，所述丙泊酚的含量优选10g。其中，所述卵磷脂优选蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂，含量优选5 10g。其中，所述油酸优选O. I lg。其中，所述甘油优选15 25g。另外，本专利技术还涉及所述丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法，包括氮气保护下的如下步骤I)将大豆油与中链甘油三酸酯加热50 70°C，加入卵磷脂、油酸，高速搅拌(2000rpm-4000rpm,下同)分散后,加入丙泊酹,搅拌均勻，得油相；2)将500_700ml注射用水加热至50_70°C，溶入甘油，得水相；3)将油相转入水相中，高速搅拌，得初乳；4)在初乳中加入注射用水至全量，搅匀，进行高压均质后，冷却至30 40°C ；5)用氢氧化钠调节pH至8. 35 8. 45，经O. 5 I. 5 μ m微孔滤膜过滤后，灌装于安瓿中，熔封，灭菌，即得。本专利技术取得的有益效果与现有技术相比，本专利技术制备的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的稳定性更高、麻醉效果更强。具体实施例方式本专利技术的如下实施方式仅为了解释或说明本专利技术，不应被解释为对本专利技术的任何限制。实施例I丙泊酚中/长链脂肪乳注射液处方丙泊酚IOg,LCT90g,MCT60g,蛋黄卵磷脂 8g，油酸O. Ig,甘油18g，碳酸氢钠调节pH至8. 40，注射用水加至1000ml。制备工艺(全程氮气保护):I)在容器中加入处方量的大豆油、中链甘油三酸酯，置于夹层水浴加热至50°C，加入处方量的卵磷脂、油酸，在高速搅拌下使其分散(10-20min)，加入丙泊酚，搅拌均匀，制 备成油相；2)将700ml注射用水(50_70°C )置于容器内，溶入处方量甘油，制备成水相；3)将油相转入甘油水相中，高速搅拌15分钟，制成初乳；4)在初乳中加入注射用水至全量，搅匀，进行高压匀质4-6次后，乳粒合格(国家药品标准)，经热交换器冷却至30-40°C ；5)用lml/L氢氧化钠调节pH至8. 40,经I μ m微孔滤膜过滤后,灌装于20ml安瓿中，熔封，置水浴式灭菌器中灭菌(F0 ^ 12)，检漏，冷却至室温，装箱，入库。实施例2丙泊酚中/长链脂肪乳注射液处方丙泊酚10g，LCT86g,MCT64g,大豆卵磷脂 5g,油酸I. Og,甘油25g，碳酸氢钠调节pH至8. 35,注射用水加至1000ml。制备工艺除以下工艺参数之外，与实施例I相同步骤I水浴加热至70°C ；步骤5中pH调节至8. 35，微孔滤膜孔径为O. 5 μ m。实施例3丙泊酚中/长链脂肪乳注射液处方丙泊酚10g，LCT85g,MCT65g,蛋黄卵磷脂 10g，油酸0.5g，甘油20g，碳酸氢钠调节pH至8. 45,注射用水加至1000ml。制备工艺除以下工艺参数之外，与实施例I相同步骤I水浴加热至60°C ；步骤2注射用水用量为600ml ；步骤5中 pH调节至8. 45。实施例4丙泊酚中/长链脂肪乳注射液处方丙泊酚10g，LCT90g,MCT65g,大豆卵磷脂 7g,油酸O. 8g,甘油15g，碳酸氢钠调节pH至8. 44，注射用水加至1000ml。制备工艺除以下工艺参数之外，与实施例2相同步骤5中pH调节至8. 44。实施例5丙泊酚中/长链脂肪乳注射液处方丙泊酚10g，LCT88g,MCT60g,蛋黄卵磷脂 8g，油酸O. 5g,甘油20g，碳酸氢钠调节pH至8. 40，注射用水加至1000ml。制备工艺除以下工艺参数之外，与实施例I相同步骤I水浴加热65 °C;步骤2注射用水用量为500ml ；步骤5中pH调节至8. 40，微孔滤膜孔径为I. 5 μ m。实施例6丙泊酚中/长链脂肪乳注射液处方丙泊酚10g，LCT86g,MCT62g,大豆卵磷脂 5g，油酸l.Og，甘油18g，碳酸氢钠调节pH至8. 35,注射用水加至1000ml。制备工艺除以下工艺参数之外，与实施例2相同步骤I水浴加热至50本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液，由丙泊酚、大豆油、中链甘油三酸酯、卵磷脂、油酸、甘油、pH调节剂与注射用水组成，其中，大豆油的重量含量大于中链甘油三酸酯。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李海，李旭，李涛，
申请(专利权)人：江苏盈科生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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