本发明专利技术公开了一种O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物，其结构式如下：R1=CH2COOH?or?H，R2=COCH3?or?H，其中，X、Y为聚合度，O-羧甲基壳聚糖的分子量为10kD～400kD，羧化度≥60%，脱乙酰度≥75%，O-羧甲基壳聚糖上的自由氨基被硬脂酸取代，取代度为1%～50%。所述O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物可作为难溶性抗肿瘤药物的载体用于制备纳米聚合物胶束制剂。本发明专利技术的O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物，具有良好的生物相容性、可降解性和无免疫原性，而且各种原料廉价易得，制备工艺简单方便，条件温和，是一种优良的抗癌药物载体，制备的载药纳米胶束克服了难溶性抗肿瘤药物难溶于水的缺陷，大大改善了难溶性抗肿瘤药物的溶解度。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种纳米聚合物胶束材料(O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物)的合成，还涉及以该O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物为材料制备抗肿瘤药物纳米制剂的应用方法，属于生物医用材料和纳米
技术介绍
近年来，恶性肿瘤的发病率和致死率逐年攀升，成为危害当今人类生命和生活质量的主要原因之一，尤其是肝癌和肺癌，发病数和死亡数一直居高不下，成为我国两大健康杀手。在2008年4月份第三次全国死因调查中，中国城乡居民癌症死亡率在过去30年中增长八成以上，每四到五个死亡的中国人中就有一人死于癌症，中国每年死于癌症的总人口接近200万人，死亡人数位居世界之最。 目前对恶性肿瘤所采取的多种治疗中，药物化疗仍然占有极其重要的地位。然而，很多用于治疗的抗肿瘤药物由于溶解性能较差，其应用受到很大的限制。因此，改善药物的溶解性，提高药物的生物利用度，减小药物毒副作用，是医药学面临的急待解决的问题。紫杉醇是从红豆杉属植物紫杉的树干和树皮中提取的一种天然抗癌活性成分。临床研究表明紫杉醇在治疗多种实体瘤方面有显著的作用，包括乳腺癌、晚期卵巢癌、肺癌、脑部和颈部肿瘤以及急性白血病等。目前临床上使用较多的是紫杉醇注射液。但由于紫杉醇在水中的溶解度很低，因此常需在注射液中加入聚氧乙烯蓖麻油和乙醇(I: I)以达到增加紫杉醇的溶解度和提高其稳定性的目的。然而聚氧乙烯蓖麻油在体内降解时会释放组胺，引发严重的过敏反应。临床上肿瘤患者需要预先使用抗组胺剂和糖皮质激素以防止发生过敏反应，降低了患者的顺应性。因此，目前国内外的许多学者都致力于紫杉醇新剂型的研究，希望尽可能地避免溶媒体带来的不良反应，开发出高效低毒的紫杉醇制剂。聚合物胶束是两亲性的高分子物质在水中自发形成的一种自组装结构。与小分子表面活性剂类似，当这类高分子在水中的浓度达到一定程度后，分子中疏水段和亲水段就会发生微相分离，自动地形成疏水段向内，亲水段向外的具有典型核-壳结构的胶束，疏水性药物则依靠与胶束内核间的疏水性相互作用而进入胶束内部。自组装形成的载药胶束是热力学、动力学稳定的体系，具有许多优良的性质，使得聚合物胶束成为难溶性药物理想的输送系统。壳聚糖是一种具有优良的生物相容性、血液相容性、生物降解性的天然高分子。与甲壳素相比，脱去部分乙酰基的壳聚糖溶解性能已有很大程度的改善，但也只能溶解在某些稀酸性溶液，这在很大程度上限制了其推广应用。羧甲基壳聚糖是壳聚糖经羧甲基化反应后的一类壳聚糖衍生物，同壳聚糖类似，羧甲基壳聚糖安全、无毒、无害，壳聚糖经羧甲基化改性以后，提高了其溶解性能，广泛用于医药、食品工业、农业和化妆品工业等领域中。O-羧甲基壳聚糖带有众多非常活泼的游离氨基，这些氨基使它很容易进行化学修饰，不断赋予其新的性能，成为极具潜力、安全而有效的药物载体之一。硬脂酸是一种具有长的疏水碳链的饱和脂肪酸，是构成动、植物油脂的一种主要成分。羧甲基壳聚糖中引入硬脂酸后同时具备亲水链段和疏水链段。在水中溶解后，疏水嵌段通过疏水相互作用构成胶束的内核，亲水嵌段在内核的周围构成胶束的外壳。将聚合物胶束作为抗癌药物的载体，不仅能够改善药物的溶解性，提高药物稳定性，而且通过肿瘤组织特有的促进渗透和滞留效应(EPR效应)能够具有一定的被动靶向性，从而可以提高抗肿瘤药物的疗效和减少化疗中的非特异性不良反应。综上所述，以水溶性羧甲基壳聚糖作为构建聚合物胶束的材料，在羧甲基壳聚糖分子上引入硬脂酸，对其进行疏水性改造，使其作为疏水性药物的载体，可以增加药物溶解度，改变药物在体内的分布，增加药物在体内的滞留时间，提高抗癌药物肿瘤组织靶向性，在肿瘤诊断和治疗中具有很大的研究开发前景。目前尚未见有关报道。
技术实现思路
针对上述现有技术，本专利技术提供了一种O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物，并提供了其合成方法，以及其作为材料用于制备抗肿瘤药物纳米制剂的应用。本专利技术是通过以下技术方案实现的一种O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物，其结构式如下权利要求1.一种O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物，其特征在于其结构式如下2.权利要求I所述的O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤 (1)称取250mgO-羧甲基壳聚糖溶解在30mL蒸馏水中，搅拌使充分溶胀、溶解，然后水浴加热至65 °C，备用； (2)将40 400mg硬脂酸溶于20mL无水乙醇中，然后加入相当于硬脂酸I.5倍摩尔量的I- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和相当于硬脂酸I. 5倍摩尔量的N-羟基琥珀酰亚胺，加热至65°C使完全溶解，备用； (3)将步骤(2)所得透明溶液在强烈搅拌下滴加入步骤(I)所得O-羧甲基壳聚糖的水溶液中，在65°C条件下反应5h，用蒸馏水透析3天，然后冷冻干燥，干燥产物用无水乙醇洗涤，即得到O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物； 所述步骤(I)中的O-羧甲基壳聚糖的分子量为IOkD 400kD，羧化度> 60%，脱乙酰度≥75%。3.权利要求I所述的O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物作为难溶性抗肿瘤药物的载体用于制备纳米聚合物胶束制剂的应用。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于具体应用时，制备方法为称取15mgO-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物，搅拌分散于5mL蒸懼水中，然后加入2 IOmg抗肿瘤药物，室温下搅拌8 12h，然后用探头式超声在90w功率下处理三次，每次2min，超声脉冲开5s停Is ;然后将所得混合物在3000r/min离心20min,接着过O. 8 μ m膜，即得抗肿瘤药物聚合物纳米胶束制剂。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于所述抗肿瘤药物为紫杉醇。6.一种纳米聚合物胶束制剂，其特征在于是通过以下制备方法得到的称取15mg权利要求I的O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物，搅拌分散于5mL蒸懼水中，然后加入2 IOmg抗肿瘤药物，室温下搅拌8 12h，然后用探头式超声在90w功率下处理三次，每次2min，超声脉冲开5s停Is ;然后将所得混合物在3000r/min离心20min,接着过O. 8 μ m膜，即得抗肿瘤药物聚合物纳米胶束制剂。7.根据权利要求6所述的纳米聚合物胶束制剂，其特征在于所述抗肿瘤药物为紫杉醇。全文摘要本专利技术公开了一种O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物，其结构式如下R1=CH2COOH or H，R2=COCH3 or H，其中，X、Y为聚合度，O-羧甲基壳聚糖的分子量为10kD～400kD，羧化度≥60%，脱乙酰度≥75%，O-羧甲基壳聚糖上的自由氨基被硬脂酸取代，取代度为1%～50%。所述O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物可作为难溶性抗肿瘤药物的载体用于制备纳米聚合物胶束制剂。本专利技术的O-羧甲基壳聚糖-硬脂酸聚合物，具有良好的生物相容性、可降解性和无免疫原性，而且各种原料廉价易得，制备工艺简单方便，条件温和，是一种优良的抗癌药物载体，制备的载药纳米胶束克服了难溶性抗肿瘤药物难溶于水的缺陷，大大改善了难溶性抗肿瘤药物的溶解度。文档编号A61K31/337GK102850469SQ20121038465公开日2013年1月2日 申请日期2012年10月11日 优先权日2012年10月11日专利技术者张典瑞, 郭和坚, 李彩云, 贾乐姣, 刘光璞, 郝蕾蕾, 郑丹丹, 田晓娜本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种O？羧甲基壳聚糖？硬脂酸聚合物，其特征在于：其结构式如下：R1=CH2COOH？or？HR2=COCH3？or？H其中，X、Y为聚合度，O？羧甲基壳聚糖的分子量为10kD～400kD，羧化度≥60%，脱乙酰度≥75%，O？羧甲基壳聚糖上的自由氨基被硬脂酸取代，取代度为1%～50%。FDA00002243083100011.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张典瑞，郭和坚，李彩云，贾乐姣，刘光璞，郝蕾蕾，郑丹丹，田晓娜，沈婧祎，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：
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