用于治疗的环状酮烯醇制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗目的的式(I)的5′-联苯基取代的环状酮烯醇、组合物以及它们的治疗用途，特别是用于预防和治疗肿瘤病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗的环状酮烯醇本专利技术涉及用于治疗目的的5'-联苯基取代的环状酮烯醇、组合物以及它们的治疗用途，特别是用于预防和/或治疗肿瘤病症的用途。乙酰辅酶A羧化酶(ACC)在细胞脂肪酸稳态中起重要作用。ACC是含有生物素的酶，其以ATP依赖性的方式催化乙酰辅酶A羧基化成丙二酰辅酶A (Kim, 1997; Harwood, 2005; Tong, 2005) 0该反应作为两个半反应(生物素羧化酶(BC)反应和羧基转移酶反应)进行，其为脂肪酸生物合成的第一个起始步骤并且是该途径的限速步骤。已知两种人类ACC亚型，ACCl和ACC2，它们由两种不同的基因编码(LuTFIABU-ELHEIGA等人，1995，Jane WIDMER等人，1996)。ACCl表达在脂肪生成组织(肝、脂肪组 织)中，其位于胞质溶胶中并填充丙二酰辅酶A池，所述丙二酰辅酶A池作为用于通过FASN和随后的链延长从头合成长链脂肪酸的C2单元供体。ACC2具体表达在氧化性组织(肝、心、骨骼肌)中(Bianchi等人，1990; Kim，1997)，其与线粒体有关，并且调节另一丙二酰辅酶A池。这样通过抑制肉碱棕榈酰转移酶I调节脂肪酸氧化，所述酶促进长链脂肪酸输入到线粒体中进行β_氧化(Milgraum LZ,等人，1997, Widmer J.等人，1996)。这两种酶具有非常高的序列相同性，并且以类似的方式通过转录、翻译和翻译后机制的组合受到调节。在人类和哺乳动物中，ACC活性处于许多饮食、激素和其他生理学机制的严格控制之下，这些机制通过例如由柠檬酸盐引起的前馈变构激活、由长链脂肪酸引起的反馈抑制、可逆磷酸化和/或失活、或由改变基因表达引起的酶生成的调节来起作用。ACCl敲除小鼠在胚胎期死亡(Swinnen等人，2006, Abu-Elheiga等人，2005)。ACC2敲除小鼠显示骨骼肌和心肌中的丙二酰辅酶A浓度降低、肌肉中脂肪酸氧化增加、肝脂肪水平降低、总体脂量减少、骨骼肌中UCP3水平增加(作为能量输出增加的标志)、体重减小、脂肪酸血浆浓度降低、血浆葡萄糖水平降低、组织糖原量减少，而且它们免于罹患饮食诱导的糖尿病和肥胖症(Abu-Elheiga等人，2001, 2003;Oh等人，2005)。除了与脂肪生成组织中的脂肪酸合成和氧化性组织中的脂肪酸氧化有关之外，还在许多肿瘤细胞中发现了 ACC上调和脂肪生成增加(Swinnen等人，2004，Heemers等人，2000, Swinnen等人，2002, Rossi 等人，2003, Milgraum等人，1997, Yahagi 等人，2005)。很可能的是，这种表型促进肿瘤的形成和进展；然而，有关的调节机制仍未阐明。ΕΡ0454782和US5759837要求保护脂肪酸合成抑制剂用于抑制肿瘤生长的用途。环状酮烯醇未被公开。已经发现许多能够抑制植物和/或昆虫ACC的物质。PCT 专利申请 PCT/EPP99/01787 (公布为 WO 99/48869，对应欧洲专利 EP I 066258 BI)涉及新型芳基苯基取代的环状酮烯醇、用于其制备的许多方法及其作为杀虫剂和除草剂的用途。现有技术(S.Suzuki 等人，Chem. Pharm. Bul 1.1^ 1120(1967))描述了 3-酰基吡略烧_2，4- 二丽的药物性质。此外，R. Schmierer和H. Mildenberger已合成了 N-苯基批咯烷-2，4- 二酮(Liebigs Ann. Chem. 1985, 1095)。这些化合物的生物活性尚无描述。EP-A-O 262 399和GB-A-2 266 888公开了具有类似结构的化合物(3-芳基吡咯烷-2，4-二酮)；然而，还不知道这些化合物是否具有除草、杀虫或杀螨活性。已知具有除草、杀虫或杀螨活性的是未取代的双环3-芳基吡咯烷-2，4- 二酮衍生物(EP-A-355599、EP-A-415 211和JP-A-12-053 670)和取代的单环3-芳基吡咯烷_2，4- 二酮衍生物(EP-A-377 893 和 EP-A-442 077)。还已知的是多环3-芳基吡咯烷-2，4-二酮衍生物(EP-A-442 073)和IH-芳基吡咯烷二酮衍生物(EP-A-456 063、EP-A-521 334、EP-A-596 298、EP-A-613 884、EP-A-613885、WO 95/01 971、WO 95/26 954、WO 95/20 572, EP-A-O 668 267、WO 96/25 395、WO96/35 664、WO 97/01 535、W097/02 243、WO 97/36 868、WO 97/43275、WO 98/05638、WO 98/06721、WO 98/25928、WO 99/24437、WO 99/43649、WO 99/48869、W099/55673、WO01/17972、WO 01/23354、WO 01/74770、WO 03/013249、WO 03/062244、WO 2004/007448、WO2004/024688,WO 04/065366,WO 04/ 080962,WO 04/111042,WO 05/04479KWO 05/044796、W005/048710.W0 05/049569、WO 05/066125、WO 05/092897, W006/000355, WO 06/029799、WO 06/056281、WO 06/056282、W006/089633、WO 07/048545、DEA 102 00505 9892、WO07/073856, W007/096058, WO 07/121868、TO 07/140881, WO 08/067873, W008/067910, WO08/067911、WO 08/138551、WO 09/015801、W009/039975、WO 09/049851、WO 09/115262、W010/052161、W010/063378、WO 10/063670、W010/063380、W010/066780 和 W010/102758)。此外，由WO 99/16748已知缩酮取代的I-H-芳基吡咯烷-2，4-二酮，而且由 JP-A-14 205 984 和 Ito M.等人，Bioscience,Biotechnology and Biochemistry67，1230-1238，(2003)已知(螺)_缩酮取代的N-烷氧基烷氧基取代的芳基吡咯烷二酮。而且，WO 06/024411公开了包含酮烯醇的除草剂组合物。已知某些取代的Λ3-二氢呋喃-2-酮衍生物具有除草活性(参见DE-A-4 014420)。DE-A-4 014 420同样地描述了用作原料的特窗酸衍生物(例如3-(2-甲基苯基)-4-羟基-5-(4-氟苯基)-△ 3_ 二氢呋喃酮-(2))的合成。结构类似的化合物从出版物 Campbell 等人，J. Chem. Soc.，Perkin Trans. I, 1985, (8) 1567-76 知晓,其未描述任何杀虫和/或杀螨活性。具有除草、杀螨和杀虫性质的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.02.15 DE 102010008644.41.式⑴的化合物2.权利要求I的式(I)的化合物，其中 X表不齒素、或者任选地单齒素或多齒素取代的C1-C3-烧基或C1-C3-烧氧基， 所述化合物用作药物。3.权利要求I的式(I)的化合物，其中 W和Y相互独立地表示氢或表示任选地单卤素或多卤素取代的C1-C3-烷基， 所述化合物用作药物。4.权利要求I的式(I)的化合物，其中 V1、V2和V3相互独立地表示氢、卤素、C1-C3-烷基或C1-C3-卤代烷基， 所述化合物用作药物。5.权利要求I的式(I)的化合物，其中 A表示氢,或者 表不任选地单 素或多 素取代的c「c6-烧基、或C「C6-烧氧基-C1-C6-烧基,或者表示C3-C6-环烷基，其可以被选自卤素和C1-C3-烷基的相同或不同的取代基单取代或多取代， 所述化合物用作药物。6.权利要求I的式(I)的化合物，其中 A和B与它们所连接的碳原子一起形成饱和的环T2，其任选地包含一个或两个杂原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R1、R2和R3的相同或不同的取代基单取代或多取代， 其中R1、R2和R3相互独立地 a)表示烷基部分任选地被羟基取代的C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基，C1-C3-烷氧基-C1-C3-烧基，C1-C3-烧氧基-C1-C3-烧氧基或齒代C1-C3-烧氧基，和/或 b)所述基团R1、R2和R3中的两个可与它们所连接的环T2的一个或多个环原子一起形成另一个饱和或芳香性的环T3，其任选地包含至少一个氧原子并且具有5-7个环原子，并且可以被C1-C3-烧基单取代或多取代， 所述化合物用作药物。7.权利要求I的式(I)的化合物，其中 B表示氢，或者表示C「C6-烷基、或C「C6-烷氧基-C「C6-烷基，所述化合物用作药物。8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中CKE表示基团9.权利要求8的式(I-I)的化合物，其中 A和B与它们所连接的碳原子一起形成饱和的环T2，其任选地包含杂原子并且具有3-8个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R1和R2的相同或不同的取代基单取代或二取代，其中R1和R2相互独立地 a)表示轻基，或者 b)表示烷基部分任选地被羟基取代的C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烧基、C1-C3-烧氧基-C1-C3-烧氧基、齒代C1-C3-烧基或齒代C1-C3-烧氧基， 所述化合物用作药物。10.权利要求8或9的式(I-I)的化合物，其中 A和B与它们所连接的碳原子一起形成环己烷环或四氢吡喃环， 所述化合物用作药物。11.权利要求8的通式(I-I)的化合物，其中 X表示氯或表示甲基，并且 W和Y相互独立地表示氢或表示甲基， V1表示氯、氟或甲基，并且 V2和V3相互独立地表示氢、氯或氟，A和B与它们所连接的碳原子一起形成饱和的环T2，其任选地包含一个氧原子并且具有6个环原子，并且其成环原子可以被选自基团R1和R2的相同或不同的取代基单取代或二取代，其中R1和R2相互独立地表不轻基或表不C1-C3-烧基、轻基甲基、C1-C2-烧氧基、甲氧基-C1-C2-烧基、二氣甲基、五氣乙基或2，2, 2- 二氣乙氧基，并且D表不氢， 所述化合物用作药物。12.化合物 -(5s, 8s) -3- (4，-氯-3’ -氟-4-甲基联苯_3_基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-I-氮杂螺[4. 5]癸-3-烯-2-酮 -(5s, 8s) -3- (4，-氯-5-氟-4-甲基联苯_3_基)~4~羟基-8-(三氟甲基)-I-氮杂螺[4. 5]癸-3-烯-2-酮 -(5s, 8s)-3-(4, 4’ - 二氯-3’ -氟联苯-3-基)_4_羟基_8_(三氟甲基)-I-氮杂螺[4. 5]癸-3-烯-2-酮 -(5s, 8s) -3- (4，-氯-3’ -氟-2，4- 二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-I-氮杂螺[4. 5]癸-3-烯-2-酮 -3-(4'-氯_3’，6- 二氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基_8_(三氟甲基)_1_氮杂螺[4. 5]癸-3-烯-2-酮 -(5s, 8s) -3- (4，-氯-2，4- 二甲基联苯_3_基)~4~羟基_8_ (三氟甲基)-I-氮杂螺[4. 5]癸-3-烯-2-酮 -(5s, 8s) -4-羟基-8-(三氟甲基)-3- (3，，4’，5-三氟-4-甲基联苯_3_基)-I-氮杂螺[4. 5]癸-3-烯-2-酮 -3-(4'-氯-4，6- 二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4. 5]癸-3-烯-2-酮 -(5s, 8s) -3- (4，-氯-4，6- 二甲基联苯_3_基)-4-羟基_8_ (三氟甲基)-I-氮杂螺[4. 5]癸-3-烯-2-酮 -(5s, 8s)-3-(4-氯-3’，4’ - 二氟联苯-3-基)_4_羟基_8_(三氟甲基)_1_氮杂螺[4. 5]癸-3-烯-2-酮 -3- (4’ -氯-6-氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)- I-氮杂螺[4. 5]癸-3-烯-2-酮 -(5s, 8s) -3- (3，，4’ - 二氟-2，4- 二甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-I-氮杂螺[4. 5]癸-3-烯-2-酮 -(5s, 8s) -3- (4，-氯-3’，5- 二氟-4-甲基联苯_3_基)-4-羟基-8-(三氟甲基)-I-氮杂螺[4. 5]癸-3-烯-2-酮 -(5s, 8s) -3- (4’ -氯-3’，...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘宁姝，K·锡德，P·利瑙，A·肖尔茨，CS·希尔格，U·伯默，M·纳贾尔，K·艾斯，R·菲舍尔，W·A·莫拉迪，
申请(专利权)人：拜耳知识产权有限责任公司，
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