酮酯的氢化方法技术

本发明专利技术涉及一种生产(S)-或(R)-4-卤代-3-羟基丁酸酯的方法，其包含将4-卤代乙酰乙酸酯与氢在溶剂和式[RuXYZ]X的催化剂的存在下反应，所述溶剂是溶剂混合物，其包含第一溶剂和第二溶剂，其中所述第一溶剂是脂肪醇，优选甲醇、乙醇或丙醇，所述第二溶剂是非质子的而且包含至少一个氧原子；所述式[RuXYZ]X的催化剂中，X是卤素，优选Cl或Br，或者OAc、乙酰乙酸酯、丙烯基或ClO4，Y是含有两个膦基团的二齿有机配体，Z是芳香烃，优选伞花烃、苯、二甲苯或甲苯，或者多烯，优选二烯，或者烯烃。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种用于由4-卤代乙酰乙酸酯生产(S)-或(R)-4-卤代-3-羟基丁酸酯的方法。本专利技术还涉及L-肉毒碱的生产。
技术介绍
β -酮酯的对映选择性氢化是通过有机合成来生产光学活性的3-羟基酯的重要工业方法。光学活性的3-羟基酯是生产药物、维生素或天然产物的重要中间体。例如，通过4-氯-3-羟基丁酸乙酯的胺化来生产L-肉毒碱，所述4-氯-3-羟基丁酸乙酯能够通过分别的酮酯的氢化而获得。肉毒碱(维生素Bt ；3-羟基-4-三甲基铵基-丁酸盐)是由赖氨酸和蛋氨酸的氨基 酸生物合成的季铵化合物。在活细胞中，需要其在产生代谢能量的脂质分解过程中，将脂肪酸从细胞溶质运输至线粒体。其用来作为一种营养补充剂。肉毒碱存在两种立体异构体。其生物活性形式是L-肉毒碱，而其对映异构体(D-肉毒碱)没有生物活性。当在工业方法中生产L-肉毒碱时，则希望以高纯度来生产生物活性的L-形式。在本领域中已经描述了各种各样的方法，用于将酮酯转化为羟基酯。在许多方法中，酮酯在光学活性的钌催化剂的存在下被氢化。在这些催化剂中，中心钌离子被结合在螯合配合物中。例如，WO 2005/049545公开了在钌螯合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.05.11 EP 10004966.7;2010.05.11 US 61/333,4621.一种生产(S)-或(R)-4-卤代-3-羟基丁酸酯的方法，其包含将4-卤代乙酰乙酸酯与氢在溶剂和式[RuXYZ]X的催化剂的存在下反应， 所述溶剂是溶剂混合物，其包含第一溶剂和第二溶剂，其中所述第一溶剂是脂肪醇，所述第二溶剂是非质子的且包含至少一个氧原子；并且 所述式[RuXYZ]X的催化剂中， X是卤素，优选Cl或Br，或者OAc、乙酰乙酸酯、丙烯基或ClO4, Y是含有两个膦基团的二齿有机配体，和 Z是芳香烃，优选伞花烃、苯、二甲苯或甲苯，或者多烯，优选二烯，或者烯烃。2.根据权利要求I所述的方法，其中Y具有X2P-Z-PX2的通式，其中 Z包含至少一种芳香烃， 残基X彼此独立地选择，并且 至少一个残基X是芳基或芳基取代芳基。3.根据上述权利要求中至少一项所述的方法，其中Y具有通式(I)4.根据上述权利要求中至少一项所述的方法，其中Y选自BINAP、SEGPHOS、TunePhos、P-Phos, BITIOP, BIPHEP,及其衍生物。5.根据上述权利要求中至少一项所述的方法，其中所述催化剂选自[RuCl(P-伞花烃)((S) -BINAP) ] Cl、[ (R) 二甲苯-P-Phos-Ru (苯)Cl] Cl、[ (R) P-Phos-Ru (苯)Cl] Cl、[ (S) 二甲苯-P-Phos-Ru (苯)Cl]Cl、[RuCl (P-伞花烃)((S)-SEGPH0S) ]Cl、(S)-(-)BINAP Cl (伞花烃)RuCl、(R)-四-Me-BITIOP [RuCl2 (P-伞花烃)]2、[ (S)-C3_TunePhosRu (p-伞花烃)Cl] Cl 和[(R) -MeO-BIPHEP-Ru (c_ 伞花烃)Cl] Cl。6.一种根据上述权利要求中至少一项所述的生产(S)-或(R)-4-卤代-3-羟基丁酸酯的方法，其包含将4-卤代乙酰乙酸酯与氢在溶剂的存在下，在式[RuXArY]X的催化剂的存在下反应，其中X是卤素，优选Cl，或者OAc、烯丙基或ClO4, Y是BINAP，或者具有至少一个由烷基取代的芳香环的BINAP衍生物， Ar是芳香烃，优选伞...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·比克尔，M·A·卡洛坎达维拉，G·黑克曼，L·泽法普亚，H·G·内登，C·马兰，J·皮埃龙，D·维吉尼，T·瓦尔德，A·扎诺蒂杰罗萨，
申请(专利权)人：隆萨有限公司，
类型：
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