一种抑制炎症免疫反应的小肽及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种抑制炎症免疫反应的小肽及其应用。本发明专利技术还涉及所述小分子多肽的制法和应用以及含所述多肽的药物组合物。本发明专利技术多肽具有多种优点，例如分子量小，可透过各种眼组织屏障；水溶性好，能在中性泪液、房水和玻璃体中保持较高的浓度；合成简单、制备成本低等。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及 生物医药领域，更具体地，涉及一种抑制炎症免疫反应的小分子多肽，所述小肽是源于血栓调节蛋白的多肽。本专利技术还涉及所述多肽的制法和应用以及含所述多肽的药物组合物。
技术介绍
炎症(inflammation)是具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应。炎症反应使血液中产生大量的促炎性细胞因子(proinflammatory cytokines),如IL-l,TNF-a ,IFN-y ,IL-6等，刺激内皮细胞、中性粒细胞、单核细胞等活化，合成和分泌蛋白及细胞因子，参与炎症反应的各个阶段，如血管扩张，血管通透性增高，炎症细胞粘附、迁移及趋化，新生血管形成等过程。在此过程中，白细胞也通过释放蛋白水解酶、大量炎症介质和氧自由基等促进炎症反应，使病情加重，造成组织损伤。眼部炎症，如感染、过敏反应、自身免疫病等病理过程中一突出特征就是大量白细胞快速地向病变部位聚集，导致促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子之间稳态失衡，使组织遭到破坏。这也是许多全身性疾病炎症反应的重要病理特征，包括全身感染性疾病、风湿性疾病、肿瘤生长等。葡萄膜炎是一类眼部最常见的眼病，由于其主要影响青壮年，治疗棘手，易于反复发作，治疗不及时或处理不当易导致盲目，因此受到全球眼科学界的重视。随着对葡萄膜炎认识的不断加深，现在它被认为是发生于葡萄膜、视网膜、视网膜血管、玻璃体的炎性疾病，甚至包括视乳头的炎性疾病，已被等同于眼内炎性疾病。目前葡萄膜炎治疗主要是依靠局部和/或全身使用糖皮质激素和免疫抑制剂。这些药物通常可发挥较好的疗效，但由于此类疾病的复发性和顽固性，长期反复使用此类药物可能引起眼压升高、白内障、眼内炎、骨质疏松、肝肾功能损伤、糖尿病等严重并发症，并可影响机体对病原体的正常免疫功能。故临床上亟需一些特异性针对病理机制的，对正常免疫系统和全身器官无明显毒副作用的有效的治疗方法。近年来，一些新生物制剂显示了治疗的有效性，主要为阻断重要炎症因子TNF-α的拮抗剂。抗TNF-α抗体-英利昔单抗(Infliximab)以及可溶性TNF受体-依那西普(Etanerc印t)，均可有效抑制眼部炎症和血管炎症，部分提高患者的视功能，目前被用于治疗Beh9et’s病等引起的葡萄膜炎。血栓调节蛋白(Thrombomodulin, TM)具有明确的抗炎特性TM可抑制脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)刺激的小鼠巨噬细胞I κ B磷酸化和NF-κ B活化，缓解LPS诱导的炎症损伤，发挥抗炎作用；ΤΜ的C型凝集素样结构域可通过抑制NF- κ B和MAPK信号途径，减少粘附分子表达而干扰中性粒细胞粘附，达到保护血管和组织的作用。虽然抗TNF α等这类药物与传统药物相比，毒性更小，作用靶点更明确，但是目前还存在很多局限性。首先，由于细胞因子的多样性，在自身免疫性疾病中的效应也尽相同，因此对细胞因子的干预治疗比较复杂。如小胶质细胞产生的TNF-α具有调节细胞周期和代谢的作用，对神经系统发育有重要的作用；它还可上调抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-x表达，保护神经元；因此抗TNF-α抗体可能具有加重脱髓鞘疾病、双侧前部视神经病变、肺结核等严重副作用。其次，眼球是人体的一个特殊的免疫豁免器官，当反复的眼部炎症破坏血眼屏障，上述外源性的大分子蛋白药物多次进入眼球，可能会诱发抗原抗体反应，触发或加重眼部炎症损伤。其次，重组的生物大分子半衰期较短，全身使用到达眼部的量有限；而局部治疗可因血眼屏障的影响而受限。最后，这些生物治疗药物合成复杂、对生物技术下游工艺和生产要求高，因此价格昂贵，对广泛应用形成一定的障碍。因此，本领域迫切需要开发一种适于眼球组织的有效安全的小分子炎症免疫反应抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种适于眼球组织的安全有效的可抑制炎症免疫反应的小分子多肽以及其片段、类似物和衍生物。 本专利技术的另一目的是提供含所述多肽的制法和应用。在本专利技术的第一方面，提供了一种式I表示的多肽，或其药学上可接受的盐[XaaO]-[Xaal]-[Xaa2]-[Xaa3]-[Xaa4]-[Xaa5]-[Xaa6]-[Xaa7]-[Xaa8]-[Xaa9]-[XaalO]-[XaalI]-[Xaal2]-[Xaal3]-[Xaal4]-[Xaal5]-[Xaal6]-[Xaal7]-[Xaal8]-[Xaal9](I)式中，XaaO是无，或1_3个氨基酸构成肽段；Xaal是选自下组的氨基酸Trp、Phe或Tyr ；Xaa2是选自下组的氨基酸Glu或Asp ;Xaa3是选自下组的氨基酸Glu或Asp ；Xaa4 是选自下组的氨基酸Gln、Asn、Arg、Ala、Lys 或 Pro ；Xaa5是选自下组的氨基酸Gln或Asn ；Xaa6是选自下组的氨基酸Cys、Tyr或Ser ；Xaa7是选自下组的氨基酸Glu、Lys、Ala或Asp ；Xaa8 是选自下组的氨基酸Val、lie、Met、Phe、Ala 或 Leu ；Xaa9是选自下组的氨基酸Lys、Gin、Asn、Glu或Arg ；XaalO是选自下组的氨基酸Ala、Leu、lie或Val ；Xaall是选自下组的氨基酸Asp或Glu ；Xaa12是选自下组的氨基酸Gly、Pro或Ala ；Xaa13 是选自下组的氨基酸Phe、Val、lie、Tyr> Ala 或 Leu ；Xaa 14 是选自下组的氨基酸Leu、Val、Met、Ala、Phe 或 lie ；Xaal5是选自下组的氨基酸Cys或Ser ;Xaal6是选自下组的氨基酸Glu或Asp ;Xaa17 是选自下组的氨基酸Phe、Val、lie、Ala、Tyr 或 Leu ；Xaa18 是选自下组的氨基酸His、Asn、Gin、Lys 或 Arg ；Xaa19是无，或1_3个氨基酸构成肽段；并且所述的多肽具有抑制炎症免疫反应的活性，且所述多肽的长度为18-24个氨基酸。在另一优选例中，所述多肽长度为18-21个氨基酸。在另一优选例中，XaaO和Xaal9为无。在另一优选例中，XaaO是1_3个氨基酸构成的肽段。在另一优选例中，XaaO选自下组1、PI、EPI、EPV、EPQ、EPS和EPA ;更佳地，XaaO选自下组I、PI、EPI。在另一优选例中，Xaal9是1_3个氨基酸构成的肽段。在另一优选例中，Xaal9选自下组F、FP、FPA。 在另一优选例中，所述多肽选自下组(a)具有SEQ ID NO 1所示氨基酸序列的多肽；(b)将SEQ ID NO : I所示氨基酸序列经过1_6个(较佳地1_3个)氨基酸残基的取代、缺失或添加而形成的，且具有抑制炎症免疫反应功能的由(a)衍生的多肽。在另一优选例中，所述的多肽还包括(C)将SEQ ID NO 1所示氨基酸序列根据人以外物种的血栓调节蛋白(TM)中的氨基酸序列进行相应修改而形成的，且具有抑制炎症免疫反应功能的由(a)衍生的多肽。在另一优选例中，所述的衍生多肽保留了 > 70%的SEQ ID NO : I的所示多肽的抑制炎症免疫反应的活性。在另一优选例中，所述的衍生多肽与SEQ ID NO : I的相同性彡80 %，较佳地^ 90% ;更佳地彡95%。本专利技术还提供了抑制炎症免疫反应的、式本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式I表示的多肽，或其药学上可接受的盐[Xaa0]？[Xaa1]？[Xaa2]？[Xaa3]？[Xaa4]？[Xaa5]？[Xaa6]？[Xaa7]？[Xaa8]？[Xaa9]？[Xaa10]？[Xaa11]？[Xaa12]？[Xaa13]？[Xaa14]？[Xaa15]？[Xaa16]？[Xaa17]？[Xaa18]？[Xaa19]？？？？(I)式中，Xaa0是无，或1？3个氨基酸构成肽段；Xaa1是选自下组的氨基酸：Trp、Phe或Tyr；Xaa2是选自下组的氨基酸：Glu或Asp；Xaa3是选自下组的氨基酸：Glu或Asp；Xaa4是选自下组的氨基酸：Gln、Asn、Arg、Ala、Lys或Pro；Xaa5是选自下组的氨基酸：Gln或Asn；Xaa6是选自下组的氨基酸：Cys、Tyr或Ser；Xaa7是选自下组的氨基酸：Glu、Lys、Ala或Asp；Xaa8是选自下组的氨基酸：Val、Ile、Met、Phe、Ala或Leu；Xaa9是选自下组的氨基酸：Lys、Gln、Asn、Glu或Arg；Xaa10是选自下组的氨基酸：Ala、Leu、Ile或Val；Xaa11是选自下组的氨基酸：Asp或Glu；Xaa12是选自下组的氨基酸：Gly、Pro或Ala；Xaa13是选自下组的氨基酸：Phe、Val、Ile、Tyr、Ala或Leu；Xaa14是选自下组的氨基酸：Leu、Val、Met、Ala、Phe或Ile；Xaa15是选自下组的氨基酸：Cys或Ser；Xaa16是选自下组的氨基酸：Glu或Asp；Xaa17是选自下组的氨基酸：Phe、Val、Ile、Ala、Tyr或Leu；Xaa18是选自下组的氨基酸：His、Asn、Gln、Lys或Arg；Xaa19是无，或1？3个氨基酸构成肽段；并且所述的多肽具有抑制炎症免疫反应的活性，且所述多肽的长度为18？24个氨基酸。...

【技术特征摘要】
1.一种下式I表示的多肽，或其药学上可接受的盐[XaaO]-[Xaal]-[Xaa2]-[Xaa3]-[Xaa4]-[Xaa5]-[Xaa6]-[Xaa7]-[Xaa8]-[Xaa9]-[XaalO]-[XaalI]-[Xaal2]-[Xaal3]-[Xaal4]-[Xaal5]-[Xaal6]-[Xaal7]-[Xaal8]-[Xaal9] (I) 式中， XaaO是无，或1-3个氨基酸构成肽段； Xaal是选自下组的氨基酸Trp、Phe或Tyr ； Xaa2是选自下组的氨基酸Glu或Asp ； Xaa3是选自下组的氨基酸Glu或Asp ； Xaa4是选自下组的氨基酸Gln、Asn、Arg、Ala、Lys或Pro ； Xaa5是选自下组的氨基酸Gln或Asn ； Xaa6是选自下组的氨基酸Cys、Tyr或Ser ； Xaa7是选自下组的氨基酸Glu、Lys、Ala或Asp ； Xaa8是选自下组的氨基酸Val、lie、Met、Phe、Ala或Leu ； Xaa9是选自下组的氨基酸Lys、Gin、Asn、Glu或Arg ； XaalO是选自下组的氨基酸Ala、Leu、Ile或Val ； Xaall是选自下组的氨基酸Asp或Glu ； Xaa12是选自下组的氨基酸Gly、Pro或Ala ； Xaa13是选自下组的氨基酸Phe、Val、lie、Tyr> Ala或Leu ； Xaa14是选自下组的氨基酸Leu、Val、Met、Ala、Phe或lie ; Xaa15是选自下组的氨基酸Cys或Ser ； Xaa16是选自下组的氨基酸Glu或Asp ...

【专利技术属性】
技术研发人员：许迅，金慧昳，
申请(专利权)人：上海市第一人民医院，
类型：发明
国别省市：