一种基于海藻酸钠的pH敏感型肝靶向复合纳米给药系统及制备方法。该系统是由肝靶向载体GA-ALG-mPEG或GA-ALG和pH敏感型药物载体DOX-ALG-mPEG或DOX-ALG按比例共混，以透析的方式自组装制备而成。材料的制备包括：海藻酸钠衍生物（ALG-mPEG）、肝靶向载体以及pH敏感型的药物载体。该复合纳米给药系统经亲水性mPEG修饰，可有效避免与细胞和蛋白的非特异性吸附，同时提高了材料负载药物以及靶向配体的能力。在具有肝靶向功能的同时，又可根据正常组织与肿瘤部位pH的差异，实现在肿瘤部位定点释药，提高疗效、降低药物副作用。此制备方法简单，易于放大生产，具有良好的应用前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药
，特别是一种基于海藻酸钠的PH敏感型肝靶向复合纳米给药系统及其制备方法。
技术介绍
肝靶向纳米给药系统可将药物有效地输送至肝脏病变部位，減少其全身分布及用药剂量，提高药物的利用率，降低毒副作用。因此，肝靶向纳米给药系统对肝癌的治疗具有积极的推动作用。自从发现鼠肝细胞膜上存在大量甘草次酸结合位点(NegishiM. , IrieA.,Nagata N. , et al. specific binding of glycyrrhetinic acid to the rat liver membrane, Biochim. Biophy s. Acta.，1991，1066，77-82)以后，国内外学者以甘草次酸为肝靶向基团开发了多种肝靶向纳米给药系统(查瑞涛，贺晓婷，杜田等，肝靶向甘草次酸修饰的壳聚糖纳米粒子的合成和表征，高等学校化学学报，2007，28(6) : 1098-1100;Mao J.,Bi Y.Q.,j m H. ,et al. Preparation,characterization and uptake byprimary cultured rat hepatocytes of 丄iposomes surface—modified withglycyrrhetinic acid. Pharmaziej2007，62 (8):614-619;Tian Q.，Wang WjHeX. T.，etal.Glycyrrhetinic acid-modified nanoparticles for drug delivery:Preparationand characterization.Chinese Science Bulletin,2009，54(18) :3121-3126;Huang Wj Wang Wj Wang, P. , et al.Glycyrrhetinic acid-modified poly (ethyleneglycol)-b-poly(gamma-benzyl 1-glutamate)micelles for liver targeting therapy.Acta Biomaterialia，2010，6 (10) :3927-3935;栗婕，柯学.甘草次酸修饰多西紫杉醇脂质体的制备和体外抑瘤效果.药学与临床研究，2011，19(3) :207-210)。最近的研究发现，甘草次酸能够很好的识别正常肝脏细胞和肝癌細胞，其对肝癌細胞的亲和性要比正常肝细胞高出 2. 18 倍(Tian Q. , Wang XH.，et al. Self-Assembly and liver targeting ofsulfated cnitosan nanoparticles functionalized with glycyrrhetinic acid. Nanomedicine:Nanotechnology, Biology, and Medicine, 2012，8 (6) : 870-879)。而在原位鼠肝癌的治疗中，以GA为靶向基团的载药纳米粒在有效抑制肝癌生长的同时，未对正常肝组织产生fe伤(Zhang CN.，Wang W，et al. Doxorubicin-ioaded glycyrrhetinic acid-modifiedalginate nanoparticles ior liver tumor cnemotherapy. Biomaterialsj 2012, 33:2187-2196X中国专利CN 101549158A公开了ー种海藻酸钠肝靶向纳米给药系统及其制备方法，该专利在非均相体系中合成了甘草次酸修饰的海藻酸钠，釆用离子交联法制备了肝靶向载药纳米粒子。尽管离子交联法比较简单，但成球率低，载药量低，导致材料浪费严重(中国专利CN 101642573B)。另ー方面，在非均相体系中，甘草次酸的溶解性有限，导致甘草次酸的取代度较低，仅为5. 4%，这将明显影响材料的肝靶向性(Zhang，CN. , etal. Cytotoxicity of liver targeted drug-loaded alginate nanoparticles.Science in China SeriesB-Chemistry, 2009，52 (9) : 1382-1387)。提高载体中的配体含量有利于增强载药纳米粒对靶向细胞的识别作用，但过高的靶向配体却又容易引发免疫原性(Chen, CC, Borden, MA. , et al. The role of poly (ethylene glycol)brusharchitecture in complement activation on targeted microbubble surfaces.Biomaterials, 2011，32，6579.)。因此寻找载体靶向配体密度可调节性的方法对药物载体靶向效果的最优化意义重大。中国专利CN 101642573B通过对壳聚糖进行化学改性，制备了甘草次酸修饰的硫酸酯壳聚糖和羧甲基壳聚糖，通过自组装的方式制备了包载抗癌药物(如阿霉素、紫杉醇或羟基喜树碱)的肝靶向纳米给药系统。自组装的方式可以有效的提高药物以及材料的利用率，但是该专利中载体材料硫酸酯壳聚糖的制备需要使用大量的强氧化剂浓硫酸以及氯磺酸，实验危险性提高，不利于放大生产。同时，该体系在体内运输过程中易产生药物泄露，pH=7. 4时药物48h的累积释放量达到了 43%，会增加对正常组织的毒副作用，降低药物 利用率(Tian Q. , Wang XH. , et al. Self-Assembly and liver targeting of sulfatedchitosan nanoparticles functionalized with glycyrrhetinic acid. Nanomedicine:Nanotechnology, Biology, and Medicine, 2012, 8(6) :870-879)。张等也通过自组装的方式制备了甘草次酸修饰的海藻酸钠肝靶向纳米给药系统，但药物泄露问题依然严重，PH7. 4吋，仍有 35% 的药物释放。(Zhang CN.，Wang W，et al. Doxorubicin-loaded glycyrrhetinicacid-modifled alginate nanoparticles for liver tumor chemotherapy Biomaterials，2012,33:2187-2196)。
技术实现思路
本专利技术目的在于克服现有技术存在的上述不足，提供一种。本专利技术方法引入了靶向配体密度可调的參数，从而实现靶向效果最优化，同时，又根据人体正常组织与肿瘤部位的PH差异，降低了药物在运输过程中的泄漏，实现肿瘤部位定点释药，降低毒副作用，提高肝癌的治疗效果。本专利技术提供的基于海藻酸钠的pH敏感型肝靶向复合纳米给药系统，是由结构式(I )所示的肝靶向载体GA-ALG-mPEG或GA-ALG和结构式(II )所示的pH敏感型的药物本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种基于海藻酸钠pH敏感型肝靶向复合纳米给药系统，其特征在于该复合纳米给药系统是由结构式（Ⅰ）所示的肝靶向载体GA？ALG？mPEG或GA？ALG和结构式（Ⅱ）所示的pH敏感型的药物载体DOX？ALG？mPEG或DOX？ALG按质量比为1：0.25？4的比例共混，以透析的方式自组装制备而成的复合纳米给药系统，其中，GA？ALG？mPEG或GA？ALG的结构式如下：结构式中：x、y及z为结构单元数目；H为mPEG的结构单元数目；mPEG分子量为500？5000Da；载体材料的分子量为5000？50000Da；GA的摩尔取代度为6？40%；mPEG摩尔取代度为0？20%，当取代度为0时，结构式为GA？ALG，当取代度不为0时，结构式为GA？ALG？mPEG；当GA和mPEG的摩尔取代度以及载体材料的分子量确定后，结构单元数目x、y及z即为确定数；DOX？ALG？mPEG或DOX？ALG的结构式如下：结构式中：m、n及p为结构单元数目；H为mPEG的结构单元数目；mPEG分子 量为500？5000Da；载体材料的分子量为5000？50000Da；DOX在DOX？ALG？mPEG或DOX？ALG中的质量分数为6.9？36%；mPEG摩尔取代度为0？20%，当取代度为0时，结构式为DOX？ALG，当取代度不为0时，结构式为DOX？ALG？mPEG；当DOX的质量分数和mPEG的摩尔取代度以及载体材料的分子量确定后，结构单元数目m、n及p即为确定数。FDA00002165104700011.jpg,FDA00002165104700012.jpg...
【技术特征摘要】
1.一种基于海藻酸钠PH敏感型肝靶向复合纳米给药系统，其特征在于该复合纳米给药系统是由结构式(I )所示的肝靶向载体GA-ALG-mPEG或GA-ALG和结构式(II)所示的pH敏感型的药物载体DOX-ALG-mPEG或DOX-ALG按质量比为I :0. 25-4的比例共混，以透析的方式自组装制备而成的复合纳米给药系统，其中， GA-ALG-mPEG或GA-ALG的结构式如下2.—种权利要求I所述的基于海藻酸钠的pH敏感型肝靶向复合纳米给药系统的制备方法，其特征在于该方法包括下述步骤 第I、甘草次酸-乙二胺的制备 将10_30mmol甘草次酸溶于2Q-60mT,四氧咲喃中，加入20-60mmo1 1-(3-二甲氛基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及20-60mmol N-羟基琥珀酰亚胺，30° C反应20_30h，然后体系中加入2-6mol乙二胺，反应24h后，反应液减压浓缩后用水沉淀，抽虑，反复用水清洗3遍，得到的固体真空干燥，所得固体为甘草次酸-乙二胺； 第 2、GA-ALG-mPEG 或 GA-ALG 的制备 取l-2gALG-mPEG或海藻酸四丁基盐溶于DMF中，通N2,冰浴，加入152-304mg2-氯-I-甲基吡啶鎗碘化物(CMPI)和150_400mg第I步制备的甘草次酸-乙二胺，室温条件下反应24-36h后，加2. 5M NaCl溶液，乙醇沉淀，收集固体，反复溶解、沉淀三次，再溶于水中，透析，得到GA-ALG-mPEG或GA-ALG ； 第 3、DOX-ALG-mPEG 或 D0X-ALG 的制备 取l-2g ALG-mPEG或海藻酸四丁基盐溶于DMF中，通N2,冰浴，加入121-300mgCMPI和O.8-2mL水合肼，室温反应l_3h后，用二氯沉淀收集固体，得到水合肼修饰的海藻酸钠衍生物或水合肼修...
【专利技术属性】
技术研发人员：袁直，王蔚，郭华，张闯年，吴玉昆，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：
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