本发明专利技术提供了一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物、制备方法及应用。通过将塞来昔布溶解于一种或多种药学上可接受的溶剂中，用药学上可接受的辅料进行吸附干燥后，得到的塞来昔布的无定形组合物。该组合物可以依据实际需求，进一步制备成片剂、胶囊、颗粒剂等各种固体制剂形式。通过本发明专利技术所制备的塞来昔布组合物及其制剂，可以大大提高塞来昔布制剂的溶出度，克服塞来昔布溶出度低下，生物利用度低的不足。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种风湿性、类风湿性关节炎治疗药的制备，特别是指一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物、制备方法及应用。
技术介绍
塞来昔布(Celecoxib)是辉瑞公司1999年上市的治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎和骨关节炎的药物，进口药商品名西乐葆。具有如下结构(详见附图I)。由于晶体结构的原因，使得塞来昔布的理化性质表现为极差的制剂制备性能。这种特性表现为第一，在水中几乎不溶，如果直接将未经粉碎的药物填充胶囊导致药物口服吸收很慢，影响生物利用度；第二，质地轻，堆密度低，容易凝聚成块，导致采用微粉化工艺提高溶解度和生物利用度的方法变得非常困难；第三，压片过程中容易形成粘性长针状结 晶晶态，易融化成硬块。甚至当与辅料混合时，也容易聚结成块，与辅料分离，不但导致制剂药物含量均匀度不合格，而且影响吸收。为了解决这些问题，世界专利W00032189(中国专利CN99802185. 7)中描述了一种通过粉碎制备塞来昔布制剂的方法，专利中提及将将塞来昔布原料药粉碎到D90 ^ 200微米，优选1 10微米,最优选5 7微米时,按常规方法制成制剂,能够在较短的时间内达到有效治疗血浓。世界专利W00141760(CN00805974. 8)进一步揭示，如果将塞来昔布粉碎到I微米以下，可进一步提高其最高血药浓度(Cmax),缩短血浓达峰时间(Tmax),表明塞来昔布与其它原料药一样，颗粒度越小，吸收越快。但是，塞来昔布堆密度低，质量轻，粉碎时，易粘附在容器壁上或粘结成团，难以微粉，即使用气流粉碎机粉碎七次，D90仍然大于10微米。世界专利W001/42221(中国专利CN1376146)中描述了一种将塞来昔布和结晶抑制剂制成无定形复合物的方法来抑制塞来昔布结晶析出，从而制成塞来昔布-结晶抑制剂复合物来提高生物利用度，中国专利CN102000018A中描述了一种制备塞来昔布固体分散物的方法来提高溶出度和生物利用度。虽然上述方案可以改善塞来昔布的生物利用度，但是通过结晶抑制剂和固体分散物这两种方式来提高生物利用度，需要加入大量的辅料才能达到效果，制成制剂时使得制剂的规格很大，一来增加辅料成本，二也使患者在服用治疗剂量时同时大大增加了辅料的摄入量。从晶型的角度对改变塞来昔布制剂制备性能方面也进行了很多研究。如非溶剂化的新晶型的研究。世界专利W00142222中描述了的晶型I和2两种新晶型，W02006051340描述了晶型N，但是这些晶型或不稳定，或对理化性质没有太大的改善。溶剂化物晶型如W00390731, WO 0309122 及 W02005014546 等揭示的 DMF、DMS0 及 NMP 共结晶物，主要集中于改善塞来昔布的理化性质，提高塞来昔布的堆密度，但是，制成这种晶型，一会增加工艺过程，增加成本。二来也使患者服用了不必要的DMF、DMS0或NMP等化学溶媒，长期服用这些溶媒对人体会产生一定的伤害。有鉴于此，本专利技术人结合从事医疗制剂领域研究工作多年的经验，对上述
的缺陷进行长期研究，本案由此产生。
技术实现思路
本专利技术需要解决的第一个技术问题提高塞来昔布的溶解度，开发一种制备具高溶出度的塞来昔布固体组合物的制备方法，大大提高塞来昔布制剂的溶出度，克服塞来昔布溶出度低下，生物利用度低的不足，解决原料不容易制备固体口服制剂的不足。本专利技术需要解决的第二个技术问题是提高塞来昔布的溶解度，开发出一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物，大大提高塞来昔布制剂的溶出度，克服塞来昔布溶出度低下，生物利用度低的不足，解决原料不容易制备固体口服制剂的不足。本专利技术需要解决的第三个技术问题是解决这种具有高溶出度的塞来昔布固体组 合物在制备口服固体制剂中的应用，大大提高塞来昔布制剂的溶出度，克服塞来昔布溶出度低下，生物利用度低的不足，解决原料不容易制备固体口服制剂的不足。。为实现上述目的，本专利技术的技术方案如下 一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物的制备方法，包括溶解步骤、吸附步骤和除去溶剂步骤； 所述溶解步骤，是指将塞来昔布与一种或多种药学上可接受的溶剂，加热，溶解完全后，得到溶液，塞来昔布与溶剂的质量比为I :0. 5飞；所述吸附步骤，是指用载体去吸附上述溶液，所述载体可以是一种或多种具有较强吸附性能的药学上可接受的药用辅料，塞来昔布与载体的质量比为1:5至5:1 ;所述除去溶剂步骤，是指通过制药工业中常规方式将溶剂挥发去除，得到塞来昔布无定形的固体组合物。常规方式包括热风循环干燥、沸腾干燥、红外干燥等；另外，上述挥发去除过程中，作为优选，选择6(T70°C干燥，挥发去除溶剂，上述干燥温度的选择，是考虑到温度高了，在实际操作中存在问题，而且温度太高会使有关物质增大。进一步，所述溶剂为无水乙醇或异丙醇，加热温度为70摄氏度以上。进一步，所述吸附步骤中药用辅料为微粉硅胶、微晶纤维素或P -环糊精。更为优选的辅料为气态微粉娃胶。进一步，所述溶解步骤中，还包括加入一种或多种药学上可接受的表面活性剂，表面活性剂的用量为塞来昔布质量的0. 25%-15%，更为优选的范围是19T8%。优选加入的表面活性剂为阴离子型表面活性剂，从而溶解效果更佳； 进一步，所述表面活性剂为甘油单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸钠或十二烷基硫酸钠。其中，优选的是十二烷基硫酸钠，从而溶解效果更佳。一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物，包括含塞来昔布和载体的无定形的固体组合物，所述载体可以是一种或多种具有较好吸附性能的药学上可接受的药用辅料，塞来昔布与载体的质量比为1:5至5:1 ;所述药用辅料为微粉硅胶、微晶纤维素或￠-环糊不目o进一步，一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物或其制备方法的应用，包括，作为关键组分或关键步骤，在制备口服固体制剂中的应用。为进一步明确，所述应用是指，依据实际需求，添加或者不添加其他药用辅料，将上述塞来昔布无定形的固体组合物制备成片剂、胶囊等各种剂型的口服固体制剂。一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物的口服固体制剂，其特征在于含塞来昔布和载体的无定形的固体组合物，所述载体可以是一种或多种具有较好吸附性能的药学上可接受的药用辅料，塞来昔布与载体的质量比为1:5至5:1 ;还包括依据实际需求，添加或者不添加其他药用辅料，将上述塞来昔布无定形的固体组合物制备成片剂、胶囊等各种剂型的口服固体制剂；每个口服固体制剂单元中包含IOmg-IOOOmg的塞来昔布。进一步，所述药用辅料为如微粉硅胶、微晶纤维素或￠-环糊精；所述其他药用辅料为稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粘合剂、抗氧剂、矫味剂等中的一种或者多种，依据实际所需要的制备的具体剂型进行技术性选择。进一步，所述稀释剂选自粉状纤维素、微晶纤维素、乳糖(比如无水乳糖或一水乳糖)、淀粉、可直接压片淀粉、甘露醇、葡萄糖、磷酸氢钙、硫酸钙、硫酸氢钙、碳酸钙、糊精中的一种或多种；稀释剂在药物组合物中重量比为0.1% 99%，优选0.1% 85%，最优选0.1% 80%。优选具有适宜的流动性和可压性的稀释剂，最优选微晶纤维素和乳糖。 所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮中的一本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物的制备方法，其特征在于：包括溶解步骤、吸附步骤和除去溶剂步骤；所述溶解步骤，是指将塞来昔布与一种或多种药学上可接受的溶剂，加热，溶解完全后，得到溶液，塞来昔布与溶剂的质量比为1：0.5~5；所述吸附步骤，是指用载体去吸附上述溶液，所述载体可以是一种或多种具有较强吸附性能的药学上可接受的药用辅料，塞来昔布与载体的质量比为1:5至5:1；所述除去溶剂步骤，是指通过制药工业中常规方式将溶剂挥发去除，得到塞来昔布无定形的固体组合物。
【技术特征摘要】
1.一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物的制备方法，其特征在于包括溶解步骤、吸附步骤和除去溶剂步骤； 所述溶解步骤，是指将塞来昔布与一种或多种药学上可接受的溶剤，加热，溶解完全后，得到溶液，塞来昔布与溶剂的质量比为I :0. 5飞； 所述吸附步骤，是指用载体去吸附上述溶液，所述载体可以是ー种或多种具有较强吸附性能的药学上可接受的药用辅料，塞来昔布与载体的质量比为1:5至5:1 ; 所述除去溶剂步骤，是指通过制药エ业中常规方式将溶剂挥发去除，得到塞来昔布无定形的固体组合物。2.如权利要求I所述的ー种具高溶出度的塞来昔布固体组合物的制备方法，其特征在于所述溶剂为无水こ醇或异丙醇，加热温度为70摄氏度以上；所述吸附步骤中药用辅料为微粉硅胶、微晶纤维素或￠-环糊精。3.如权利要求2所述的ー种具高溶出度的塞来昔布固体组合物的制备方法，其特征在于所述溶解步骤中，还包括加入一种或多种药学上可接受的表面活性剤，表面活性剂的用量为塞来昔布质量的0. 25%-15%。4.、如权利要求3所述的ー种具高溶出度的塞来昔布固体组合物的制备方法，其特征在于所述表面活性剂为甘油単硬脂酸酷、脱水山梨糖醇单月桂酸酷、三こ醇胺油酸酷、聚氧こ烯脱水山梨糖醇单油酸酷、聚氧こ烯脱水山梨糖醇单月桂酸酷、油酸钠或十二烷基硫酸钠。5.如权利要求I或2或3或4所述的ー种具高溶出度的塞来昔布固体组合物的制备方法，其特征在于作为关键步骤，在制备ロ服固体制剂中的应用。6.一种具高溶出度的塞来昔布固体组合物，其特征在于包括含塞来昔布和载体的无定形的固体组合物，所述载体可以是ー种或多种具有较好吸附性能的药学上可接受的药用辅料，塞来昔布与载体的质量比为1:5至5:1 ;所述药用辅料为微粉硅胶、微晶纤维素或 环糊精。7.如权利要求6所述的ー种具高溶出度的塞来昔布固体组合物，其特征在于作为关键组分，在制备ロ服...
【专利技术属性】
技术研发人员：倪晟，赵航，胡秀波，谢齐昂，
申请(专利权)人：杭州和泽医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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