一种左乙拉西坦药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种左乙拉西坦药物组合物及其制备方法。该药物组合物为薄膜衣片，由占片重重量百分数70%～85%的左乙拉西坦，10%～20%的填充剂，2%～7%的粘合剂，0.5%～3%的润滑剂和0.5%～3%的包衣剂组成，制粒过程采用有机溶剂湿法常规方法制粒。该左乙拉西坦药物组合物在多种pH介质中崩解和释药性质稳定，活性成分的稳定性好，制备工艺简单，易于重现，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
一种药物组合物及其制备方法，特别涉及，此药物组合物主要用于治疗癫痫症。
技术介绍
GB1309692,公开了化合物乙拉西坦(α -乙基_2_氧代_1_吡咯烷乙酰胺)并说明该化合物可以用于治疗目的，例如，用于治疗运动病、运动过度、引力亢进和癫痫。欧 洲专利ΕΡ0162036对乙拉西坦的对映体进行了拆分，发现左旋对映体左乙拉西坦的抗缺氧(antihypoxia)保护作用比外消旋体大10倍，以及抗局部缺血(antiischema)保护作用(比外消旋体)大4倍。另外，CN1402637A公开了左乙拉西坦在治疗和预防两极神经细胞失调、躁狂症、偏头疼、慢性或神经性疼痛中特别有用。1999年，UCB公司的左乙拉西坦片以商品名KEPPRA 在美国上市，用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗；为了提高治疗效果、降低不良事件发生率并提高患者依从性，UCB公司继续开发左乙拉西坦的延长释放制剂，UCB公司500mg和750mg左乙拉西坦缓释制剂KEPPRA XR 分别于2008年和2009年在美国上市，用于16岁及以上癫痫部分性发作患者的辅助治疗。W02006102750，公开了一种左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法，其将左乙拉西坦、聚维酮和淀粉采用加入纯化水混合后，进行流化床制粒，加入助流剂无水胶体二氧化硅和润滑剂硬脂酸镁混合压片，进一步采用欧巴代Opadry包衣；其主要解决了水作溶剂常规湿法制粒中易产生糊状化和所得片剂药物组合物硬度不足的问题，简化了制备工艺；但实践中发现，流化床制粒易导致原辅料损失较大，大大增加生产成本。CN101068534A,公开了一种左乙拉西坦片剂药物组合物，包含相对于药物组合物的总重量80%至95%重量作为活性成分的左乙拉西坦，2. O至9. O %重量的交联羧甲基纤维素纳(崩解剂)，O. O至3. 0%重量的无水胶体二氧化娃(助流剂)，O. 5至6. 0%重量的聚乙二醇6000 (粘合剂)，和O. O至I. 0%重量的硬脂酸镁(润滑剂)，所述片剂药物组合物是通过干法制粒法制备；其解决了用水作溶剂湿法制粒，保存6个月后崩解减慢的问题。因该药物组合物采用干法制粒和压片，对处方的选择和比例要非常苛刻时才能达到良好的可压性，该法的重现性差，制得的片剂药物组合物不同批次各片之间存在含量和释放差异较大的问题。CN101360493A，公开了一种实质上无助流剂的左乙拉西坦药物组合物，包含左乙拉西坦，聚维酮、淀粉和交联羧甲基纤维素纳，其采用加入水湿法制粒制备，其中组合物实质上无任何颗粒外的助流剂。该药物组合物存在制粒中易糊状化和经储存后崩解减慢的问题。为了提供释药性质稳定，工艺简单的左乙拉西坦片剂药物组合物，该领域仍需进一步研究。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供，处方中不含有助流剂，如胶体二氧化硅，和崩解剂，如交联羧甲基纤维素纳，采用有机溶剂作为制粒溶剂，常规湿法制备方法制备，制备工艺简单，所得药物组合物经长期留样后释药性质稳定，活性成分稳定性好。本专利技术左乙拉西坦药物组合物，为片剂，单片药物组合物在pH4. 5或pH 6. 8的900mL缓冲水溶液介质中45分钟内完全释放。本专利技术左乙拉西坦药物组合物，由占片重重量百分数70% 85%的左乙拉西坦，10% 20%的填充剂，2% 7%的粘合剂，O. 5% 3%的润滑剂和O. 5% 3%的包衣剂组成，制粒过程采用有机溶剂湿法常规方法制粒。其中，填充剂和粘合剂的重量比为3 :1 7 :1，优选重量比为4 :1 5 :1。所述填充剂为淀粉或微晶纤维素中的一种或两种组成的混合物。 所述粘合剂为聚维酮，优选聚维酮K30。所述润滑剂包括本领域一般技术人员已知的润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种的混合物等。所述有机溶剂选自乙醇，乙醇和水的混合溶剂，异丙醇，丙酮或它们的混合物的组，其中，乙醇和水的混合溶剂中，乙醇和水的重量比大于7 :1，可避免原辅料湿法制粒时原料易糊状化的情况。其中，有机溶剂的用量优选为药物组合物总重量的10% 20%，可使得制粒过程中原辅料较短时间内充分混匀，避免溶剂的浪费，缩短湿颗粒的干燥时间，避免干燥温度过高和/或时间过长导致异构体或其他杂质的产生。所述包衣剂包括但不限于羟丙甲纤维素、滑石粉和聚乙二醇6000组成的混合物，或市售包衣产品，例如欧巴代(OPADRY 03B28796)等胃溶型薄膜包衣预混剂；其中以羟丙甲纤维素、滑石粉和聚乙二醇6000组成的混合物时，优选羟丙甲纤维素、滑石粉和聚乙二醇6000的重量比为12 19. 5 80 85 0. 5 3。包衣材料采用浓度为乙醇，乙醇和水的混合溶剂混悬，制备得到质量浓度为5% 20%的混悬液，其中，乙醇和水的混合溶剂比大于7:1。本技术方案，因处方组成和制粒过程采用有机溶剂制粒，制得的颗粒具有良好的流动性和崩解效果，无需加入特定的助流剂和崩解剂。助流剂的主要作用是增加颗粒的流动性，使之顺利地通过加料斗，进入冲模，用于直接压片时，还可防止粉末的分层现象。在药物的制粒和颗粒干燥之后，根据颗粒的流动性及压片的粘冲情况，一般会向药物组合物中加入助流剂材料，以促进干燥颗粒的流动。助流剂材料，特别是胶状二氧化硅，往往是松散的、块状的，需要进行筛分后使用。在筛分过程中，常常会产生大量的在空气中散播的颗粒物，这些在空气中散播的颗粒物是一种潜在的安全隐患，工人需要使用安全设备和其他安全措施来处理这里颗粒物。另外，助流剂材料例如胶体二氧化硅筛分后颗粒非常小，但质地轻具有非常大的比表面积，因为其在药物组合物中占的体积大而可能导致药物组合物的不稳定性。崩解剂是指能使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥作用。这类物质大都具有良好的吸水性和膨胀性，从而实现片剂的崩解。本专利技术药物组合物因活性成分左乙拉西坦的比例较高，占到药物组合物总重量的75%以上，崩解剂的选择和比例需要严格控制，才能有效解决药物的突释或释放慢、以及不同片间崩解差异大的问题；另外，因崩解剂在不同介质中，其崩解速率存在差异，常会影响到其在人体胃肠环境下的稳定释放。本专利技术左乙拉西坦药物组合物为薄膜衣片，所述薄膜衣是指为了保证片剂质量和方便服用，在药物组合物压片后的片芯表层包裹适宜的衣层材料，使片剂中的药物与外界隔离，从而达到防潮、避光、隔绝空气氧化、增强药物保存的稳定性，掩盖片剂中的不良嗅味和减少药物刺激的目的。本专利技术的薄膜衣在水或在人体胃肠道液体中有良好的分散性，但其不具有影响药物组合物崩解及调节药物释放的目的。本专利技术的左乙拉西坦药物组合物依赖于其处方组成采用本领域固体制剂湿法常 规方法即可制备得到，所述湿法常规方法优选但不限于以下制备方法步骤 一种制备本专利技术的左乙拉西坦药物组合物的方法，包括以下几个步骤 (1)、将粘合剂加入有机溶剂中混合均匀，得粘合剂的混合溶液； (2)、将左乙拉西坦和填充剂混合均匀后加入上述粘合剂的混合溶液，制成软材； (3)、软材过筛制成湿颗粒，后于40 55°C干燥； (4)、整粒，加入润滑剂混合均匀后，压片，包衣。所述左乙拉西坦药物组合物，在pH4. 5或pH6. 8的缓冲水溶液介质中测定体外溶出度具有如下结果在5min(分钟)、lOmin本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种左乙拉西坦药物组合物，其特征在于：由占片重重量百分数70%～85%的左乙拉西坦，10%～20%的填充剂，2%～7%的粘合剂，0.5%～3%的润滑剂和0.5%～3%的包衣剂组成，制粒过程采用有机溶剂湿法常规方法制粒。

【技术特征摘要】
2012.05.16 CN 201210150697.11.一种左乙拉西坦药物组合物，其特征在于由占片重重量百分数70% 85%的左乙拉西坦，10% 20%的填充剂，2% 7%的粘合剂，0. 5% 3%的润滑剂和0. 5% 3%的包衣剂组成，制粒过程采用有机溶剂湿法常规方法制粒。2.如权利要求I所述的左乙拉西坦药物组合物，其特征在于所述有机溶剂为乙醇、重量比大于7 1的乙醇和水的混合溶剂、异丙醇、丙酮或它们组合的混合物。3.如权利要求I所述的左乙拉西坦药物组合物，其特征在于所述填充剂为淀粉或微晶纤维素中的一种或两种组成的混合物；所述粘合剂为聚维酮。4.如权利要求2所述的左乙拉西坦药物组合物，其特征在于所述填充剂为淀粉或微晶纤维素中的一种或两种组成的混合物；所述粘合剂为聚维酮。5.如权利要求I至4任一权利要求所述的左乙拉西坦药物组合物，其特征在于所述填充剂和粘合剂的重量比为3 :1 7 :1。6.如权利要求I至4任一权利要求所述的左乙拉...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘建，蔡燕霞，
申请(专利权)人：深圳信立泰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：