一种治疗糖尿病及其并发症的药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种治疗或预防糖尿病或其并发症的药物组合物及其用途，属于医药领域。本发明专利技术药物组合物以胰岛素增敏剂和溴隐亭或其可药用盐为药物活性成分，在用于治疗或预防糖尿病或其并发症时，药物作用方式互补，在降糖方面体现出显著的协同作用，且不良反应低，价格低廉，有着很好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，具体涉及一种治疗糖尿病及其并发症的药物组合物及其用途，特别涉及含有甲磺酸溴隐亭 或其可药用盐和胰岛素增敏剂的药物组合物及其制备治疗糖尿病及其并发症的药物中的用途。
技术介绍
糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一组由环境和遗传因素共同作用引起的综合征，其基本病理特点为胰岛素分泌绝对或相对不足，或外周组织对胰岛素不敏感，引起以糖代谢紊乱为主，包括脂肪、蛋白质代谢紊乱的一种全身性疾病。糖尿病控制与并发症的临床试验(DCCT)、英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)等多项循证医学研究已使人们对强化血糖控制的意义达成共识，血糖达标不仅可以预防或延缓糖尿病慢性并发症的发生，提高患者的生活质量，而且会大大降低糖尿病相关的医疗费用。然而现实中糖尿病患者的血糖达标率较低。据一项统计显示，我国接受治疗的糖尿病患者有2/3未达到治疗目标。随着2型糖尿病病程的延长，很多患者单纯依靠口服降糖药已经无法达到强化治疗的目标，此时胰岛素治疗就成为血糖达标的重要方法。但是临床治疗中发现，胰岛素注射本身也存在如下问题(1)只能降低注射期间的血糖，不能完全按血糖变化曲线控制血糖；(2)容易产生低血糖；(3)胰岛素的吸收稳定性差，吸收差异达52% ; (4)不能有效控制并发症。格列酮类药物(TZDs)是一类新型的胰岛素增敏剂，通过激活过氧化物酶增殖物激活受体(PPAR s) y而显著改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗状态，降低血糖，并且可通过活化PPAR Y，下调TGF-P 1，显著减少糖尿病患者尿微量白蛋白，从而延缓肾脏损伤。TZDs的肾保护作用可以独立于胰岛素增敏和糖脂代谢的调节而直接发挥，如抑制系膜增生、抑制炎症损害等。TZD s可能通过抑制ox-LDL的受体Lox-I的表达及由其引起的氧化应激，从而减轻ox-LDL对肾脏的损伤。其中卩比格列酮(pioglitazone)是格列酮类最畅销的药物。吡格列酮是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，属胰岛素增敏剂，作用机制与胰岛素的存在有关，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理，并减少肝糖的输出。临床研究表明，吡格列酮可改善胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性，提高胰岛素对细胞的反应性，并改善体内葡萄糖平衡障碍。作用至少可持续I年，在临床对照试验中，吡格列酮与磺酰脲、二甲双胍或胰岛素合用，能提高疗效。吡格列酮的临床试验还选择了脂类异常患者，患者经吡格列酮治疗，可降低三酰甘油水平，增加HDL-C，但LDL及TC则无一致性的改变。罗格列酮属噻唑烷二酮类抗糖尿病药，通过提高胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。罗格列酮为过氧化物酶体增殖激活受体Y(PPAR-Y)的高选择性、强效激动剂。在临床研究中，空腹血糖(FPG)和HbAlc的检测结果表明，罗格列酮可改善血糖控制情况，同时伴有血胰岛素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰岛素水平下降。罗格列酮对血糖控制的改善作用较持久，可维持达52周。罗格列酮的绝对生物利用度很高，高达99%。溴隐亭系麦角生物碱、选择性的液动多巴胺受体，临床上常用来治疗震颤麻痹，也可作为催乳激素抑制剂用于预防和制止生理性泌乳及伴随的闭经和不排卵。2009年5月6日，美国FDA批准溴隐亭速释片用于治疗II型糖尿病。研究证实溴隐亭速释片单一治疗或辅助磺酰脲、二甲双胍加磺酰脲治疗，均可改善对广大糖尿病患者的血糖控制，且不增加心血管疾病危险，为糖尿病患者提供了一条崭新的治疗途径。临床前研究表明，增加多巴胺能活性可改善糖尿病症状，白日增加多巴胺能活性也是重要的。对糖尿病动物研究显示，白天的特定时间增加多巴胺能活性在生理学上是改善糖尿病代谢障碍最有效的“重新设定”生物时钟的有效手段。溴隐亭速释片一日I次早上用药，口服后不久可产生单一简短脉冲式多巴胺激动活性。溴隐亭上午改善膳食后的血糖而不增加血浆胰岛素浓度，在药物已基本从血液循环中清除后的许多小时还显示对2型糖尿病餐后(如午餐和晚餐)血糖控制的有效作用。溴隐亭速释片代表了治疗2型糖尿病的新途径。对糖尿病患者来说是首个靶向人体多巴胺(神经系统内神经元或神经细胞的化学递质)活性的药物。多巴胺激动剂溴隐亭增加多巴胺活性。然而，溴隐亭速释片在人体内改善血糖控制的特异机制尚未清晰，溴隐亭 治疗糖尿病的研发是基于临床前研究显示在代谢疾病状态时大脑多巴胺活性低，在2型糖尿病患者体内发现这些因素主要是诸如胰岛素抵抗性(人体丧失胰岛素降血糖作用的能力)等多种代谢功能障碍。而且，临床前以多巴胺激动剂溴隐亭治疗糖尿病动物显示，溴隐亭速释片作用于中枢神经系统，启动重新设定和改善对外周代谢的控制。公开号为CN 101204394A的中国专利技术专利申请公开了一种以盐酸吡格列酮和瑞格列奈为药物活性成分的药物组合物及其制备方法，并公开了其用于治疗II型糖尿病的用途。公开号为CN 101632673A的中国专利技术专利申请公开了一种包含氯沙坦、吡格列酮和瑞舒伐他汀的药物组合物及其用于制备治疗代谢综合症的药物中的用途。公开号为CN101884643A的中国专利技术专利申请公开了含有吡格列酮和肝素或低分子肝素或其可药用盐的药物组合物在制备治疗或预防脂肪肝药物的用途。王丽红在《吡格列酮和二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效观察》一文中公开了吡格列酮、二甲双胍以及两种药物联合治疗2型糖尿病的疗效，实验结果显示二甲双胍和吡格列酮在治疗糖尿病方面有显著的相加作用。郑立军在《胰岛素联合吡格列酮及二甲双胍治疗2型糖尿病临床观察》中发现2型糖尿病患者单纯应用胰岛素控制血糖效果不佳时，加用胰岛素增敏剂吡格列酮及二甲双胍后疗效满意，且无不良反应。经过现有专利和文献检索，尚未发现关于胰岛素增敏剂特别是吡格列酮及其盐与溴隐亭及其盐联合应用及该药物组合物联合用于糖尿病及其并发症的治疗的报道。
技术实现思路
现有的糖尿病患者多采用补充胰岛素来增加体内胰岛素的含量，但长期服用又会导致胰岛素抵抗，而单独使用胰岛素增敏剂如吡格列酮则会造成体液潴留，易造成水肿和体重增加，用药的不安全性增加。而现有的其他糖尿病治疗药物控制血糖效果不佳。为了克服上述现有技术的不足，本专利技术提供一种药物组合物，该药物组合物在用于糖尿病的治疗时，降糖效果明显，不良效果低，用药安全，为糖尿病及其并发症的治疗提供一个新的用药选择。在人类的疾病中，由一种慢性病引发出多种疾病的，糖尿病当属前首。临床上常见的并给患者身心造成巨大痛苦的慢性并发症有糖尿病心脑血管病及糖尿病肾病等。糖尿病人常常伴有高血脂、高血压、血管粥样硬化，极易患心脑血管疾病。本专利技术的药效实施例13证明了吡格列酮和溴隐亭组成的药物复方，不仅可以在降低血糖方面存在显著协同作用，而且在降低尿微量蛋白含量，改善肾指数以及降低糖尿病引发的高血压方面也存在明显的协同作用，有效降低了糖尿病并发症的发生率。本专利技术的药效实施例14证明了罗格列酮和溴隐亭组成的药物复方，不仅可以在降低血糖方面存在显著协同作用，而且在降低尿微量蛋白含量，改善肾指数以及降低糖尿病引发的高血压方面也存在明显的协同作用，有效降、低了糖尿病并发症的发生率。本专利技术所述的药物组合物由以下药物活性成分组成I)胰岛素增敏剂2)溴隐亭或其可药用盐上述药物组合物中胰岛素增敏剂以游离酸计，溴隐亭或其可药用盐以游离碱计，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗或预防糖尿病或其并发症的药物组合物，其特征在于含有如下药物活性成分：1)胰岛素增敏剂；和2)溴隐亭或其可药用盐；所述溴隐亭的可药用盐为其盐酸盐、马来酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、枸橼酸盐或甲磺酸盐。

【技术特征摘要】
1.一种治疗或预防糖尿病或其并发症的药物组合物，其特征在于含有如下药物活性成分 1)胰岛素增敏剂；和 2)溴隐亭或其可药用盐； 所述溴隐亭的可药用盐为其盐酸盐、马来酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、枸橼酸盐或甲磺酸盐。2.如权利要求I所述的药物组合物，其特征在于所述溴隐亭的可药用盐为其甲磺酸盐。3.如权利要求I所述的药物组合物，其特征在于所述胰岛素增敏剂为吡格列酮或其可药用盐、罗格列酮或其可药用盐、或者两者任意比例的组合。4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于吡格列酮的可药用盐、罗格列酮的可药用盐选自其盐酸盐、马来酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、枸橼酸盐或甲磺酸盐。5.如权利要求I所述的药物组合物，其特征在于所述的溴隐亭或其可药用盐与胰岛素增敏剂的重量比为I : 0. I 500。6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述的溴隐亭或其可药用盐与胰岛素增敏剂的重量比为I 0.25 200。7.如权利要求I所述的药物组合物，其特征在于含有如下活性成分 1)吡格列酮或其可药用盐；和 2)溴隐亭或其可药用盐。8.如权利要求7所述的药物组合物，吡格列酮或其可药用盐以游离酸吡格列酮计，溴隐亭或其可药用盐以游离碱溴隐亭计，其特征在于药物组合物中溴隐亭与吡...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵志全，高雷，王洪臣，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：