本发明专利技术提供了一种低成本且工业上有利的制备(3R,4S)-3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷或其对映异构体的方法，该物质可用作生产药物的中间体。本发明专利技术涉及一种方法，其制备(3R,4S)-3-(N-取代环丙基氨基甲基)-4-氟吡咯烷衍生物或其对映异构体或它们的盐，包括使用四氟化硫衍生物氟化通式(1)所示的4-羟基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其对映异构体的步骤，[化1]（在式(1)中，PG表示用于氨基的保护基团，且R1表示可以被取代的C1-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8环烷基）。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及旋光形式的3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷的新型制备方法，该吡咯烷是用于制备7-(3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷基)喹诺酮羧酸衍生物的中间体，所述喹诺酮羧酸衍生物是安全的、显示出強力的抗菌活性，并且对常规抗菌剂难以生效的抗药细菌(resistant bacteria)也有效。
技术介绍
专利文献I和2公开了作为抗菌剂的10-(3-环丙基氨基甲基-4-取代I-吡咯烷基)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物和7-(3-环丙基氨基甲基-4-取代I-吡咯烷基)喹诺酮羧酸衍生物，其对抗药细菌显示出优异的抗菌活性并且具有高度安全性。这些专利文献公开了用于制备有用的中间体，(3R, 4S)-3-环丙基氨基甲基_4_氟吡咯烷，的方法，其中所述中间体的合成路线需要9个步骤，自作为原料的N-甲氧基甲基-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺起始，包括3-叠氮甲基-4-羟基吡咯烷基的氟化，并达到(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷的合成。专利文献3和4也公开了制备(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基_4_氟吡咯烷的改进方法。这些改进的方法相比常规方法以短的步骤实施。然而，在专利文献3中，所有中间体是油状产物，并且难以提纯。在专利文献4中，由于在氟化反应之前必须保护氨基，因此需要大量的时间来实施保护和脱保护步骤，这会导致收率下降。同时，与由氨基醇制备氟代胺的方法相关的现有文献和现有技术包括保护氨基、然后氟化并对所述氨基脱保护的合成方法(专利文献5和6，非专利文献I和2)，但是不是所期望的，因为步骤数目増加。作为在氨基未受保护的情况下直接氟化氨基醇的现有技术，已经报导了使用氟化氢吡啶络合物(非专利文献3)的方法，使用四氟化硫衍生物(专利文献7)的方法，和使用四氟化硫和液态氟化氢的方法(非专利文献4和5)。非专利文献3的方法存在尽管收率相对较高但是需要若干天来完成反应的问题。此外，在专利文献7中，使用四氟化硫衍生物，(ニこ氨基)三氟化硫(DAST)，来将苄基2-羟基こ胺衍生物转化为苄基2-氟こ胺衍生物，但是收率低至17%。非专利文献4和5公开了通过在_78°C下使四氟化硫在液态氟化氢中反应来得到氟化胺的方法。然而，由于3-羟基哌啶通过在氟化位置位的重排产生了 4-氟哌啶，因此当使用旋光的原料时，产物的光学纯度降低。专利文献I :W003/078439 专利文献 2 W005/026147 专利文献 3 JP-A-2005-239617 专利文献 4 W007/102567 专利文献 5 W005/075426 专利文献 6 JP-A-2008-222578专利文献7 W006/13048非专利文献 I :Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals, (2000),43(10)，1047-1058.非专利文献 2 :Tetrahedron Letters, (1996)，37 (43)，7743-7744. 非专利文献 3:J. Chem. Res. ,246,1983.非专利文献 4 :Journal of Organic Chemistry, (1979), 44 (5), 771-777.非专利文献 5 : Journal of Organic Chemistry, (1975), 44 (25), 3808-3809
技术实现思路
提供了一种低成本且エ业上有利的制备高纯度(3R，4S)-3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷或其对映异构体或它们的盐的方法，该物质可用作生产药物的中间体。为了解决上述问题，本专利技术的专利技术人对(3R，4S)-3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷或其对映异构体的新合成方法的エ艺进行了大量研究。結果，通过使用四氟化硫衍生物，氟化在I-位具有保护基团的(3S，4R)-4-羟基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷，成功地以高收率获得了高纯度的(3S，4S)-3-(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷衍生物。然后，通过除去所获得的(3S，4S)-3_(N-取代氨基甲基)-4-氟吡咯烷衍生物的I-位的保护基团，得到了低成本且エ业上有利的用于制备(3R，4S)-3-(N-取代氨基甲基)~4~氟卩比咯烧的方法，从而完成了本专利技术。此外，使用作为在I-位具有保护基团的(35，4幻-4-羟基-3-(ト取代氨基甲基)吡咯烷的对映异构体的在I-位具有保护基团的(31 ，4幻-4-羟基-3-(}取代氨基甲基)吡咯烷，以相同的方式进行反应。即，本专利技术包括以下专利技术。I.以下通式(2)所示的化合物或其对映异构体或它们的盐的制备方法，包括 使用四氟化硫衍生物氟化以下通式(I)所示的4-羟基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其对映异构体的氟化步骤 [化I] [在式(I)中，PG表示用于氨基的保护基团，且R1表示可以被取代的Q-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8环烷基]。[化2] 1Vrf 、ノ C-) W [在式⑵中，PG表示用于氨基的保护基团，且R1表示可以被取代的Q-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8环烷基]。2.上述I中所述的生产方法，在所述氟化步骤之后，还包括 加入酸以得到通式(2)所示化合物的盐或其对映异构体的盐，以及 进ー步纯化所述盐， 其中通式(2)所示化合物的盐或其对映异构体的盐以98%或更高的HPLC相对纯度生产。3.以下通式(3)所示的化合物或其对映异构体或它们的盐的制备方法，包括步骤I和步骤2 (步骤I)氟化步骤，通过使用四氟化硫衍生物氟化以下通式⑴所示的4-羟基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其对映异构体，由此得到以下通式(2)所示的化合物或其对映异构体或它们的盐；以及 (步骤2)脱保护步骤，脱去步骤I中所得的以下通式(2)所示的化合物或其对映异构体或它们的盐的氨基上的保护基团，由此得到以下通式(3)所示的化合物或其对映异构体或它们的盐； [化3] V H W IQ [在式(I)中，PG表示用于氨基的保护基团，且R1表示可以被取代的Q-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8环烷基]。[化4]が m [在式⑵中，PG表示用于氨基的保护基团，且R1表示可以被取代的Q-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8环烷基]。[化5]P》 B [在式(3)中，R1表示可以被取代的C1-C6烷基，或者可以被取代的C3-C8环烷基]。4.以上1-3中任一项所述的生产方法，其中在氟化步骤中添加水或氟化氢源。5.以上1-4中任一项所述的生产方法，其中在氟化步骤中，在添加所述水或氟化氢源之后，添加四氟化硫衍生物。6.以上4或5所述的生产方法，其中所述氟化氢源是氟化氢吡啶络合物或三こ胺iLS1 Hllt (triethylamine pentahydrofIuoride)。7.以上4-6中任一项所述的生产方法，其中所述氟化氢源是三こ胺五氢氟酸。8.以上1-7中任一项所述的生产方法，其中在氟化步骤中，相对于通式(I)所示的4-羟基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其对映异构体，所述氟化氢源以3当量以上使用。9.以上1-8中任一项所述的生产方法，其中在氟化步骤中，相本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.01.08 JP 2010-0026651.以下通式(2)所示的化合物或其对映异构体或它们的盐的制备方法，包括 使用四氟化硫衍生物氟化以下通式(I)所示的4-羟基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其对映异构体的氟化步骤，2.权利要求I中所述的制备方法，在氟化步骤之后，还包括 加入酸以得到通式(2)所示化合物的盐或其对映异构体的盐，以及 进ー步纯化所述盐， 其中通式(2)所示化合物的盐或其对映异构体的盐以98%或更高的HPLC相对纯度生产。3.以下通式(3)所示的化合物或其对映异构体或它们的盐的制备方法，包括步骤I和步骤2 (步骤I)氟化步骤，通过使用四氟化硫衍生物氟化以下通式⑴所示的4-羟基-3-(N-取代氨基甲基)吡咯烷衍生物或其对映异构体，由此得到以下通式(2)所示的化合物或其对映异构体或它们的盐；以及 (步骤2)脱保护步骤，脱去步骤I中所得的以下通式(2)所示的化合物或其对映异构体或其盐的氨基上的保护基团，由此得到以下通式(3)所示的化合物或其对映异构体或它们的盐；4.权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其中在氟化步骤中添加水或氟化氢源。5.权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其中在氟化步骤中，在添加水或氟化氢源之后，添加四氟化硫衍生物。6....
【专利技术属性】
技术研发人员：荒谷一郎，织田和雄，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，
类型：发明
国别省市：
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