本发明专利技术公开一种具有抗白血病活性的大黄素二正辛基季铵盐及其制备方法，所述大黄素二正辛基季铵盐为甲基二正辛基-[2-(4，5-二羟基-7-甲氧基-9，10-蒽醌基)甲基]铵盐，实验证明本发明专利技术的大黄素衍生物——大黄素二正辛基季铵盐对四种白血病细胞株K562、NB4、U937、Jurkat有不同程度的增殖抑制作用，可用于制备治疗白血病的药物。本发明专利技术的大黄素衍生物甲基二正辛基-[2-(4，5-二羟基-7-甲氧基-9，10-蒽醌基)甲基]溴化铵制备工艺简单、制备条件温和，得率高，达50％以上；且通过体外癌细胞抑制实验表明，可以有效杀死四种白血病细胞株K562、NB4、U937、Jurkat。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于具有抗白血病功能的大黄素衍生物的药物领域，更具体地涉及ー种具有抗白血病活性的大黄素ニ正辛基季铵盐及其制备方法。
技术介绍
大黄素是ー种在寥科植物中含量较高的蒽醌化合物，对白血病、胃癌、肝癌、胰腺癌等几十种癌细胞都有抑制作用，堪称天然的抗癌明星。但大黄素本身水溶性差，毒性高， 生物活性不够好，抗癌机理也不是很明确，目前只是推测主要依赖其平面型结构嵌入DNA双螺旋结构并干扰DNA复制从而破环癌细胞生长。目前大黄素还没有用于临床方面的报道。为了进一步明确大黄素衍生物抗癌机理并提高大黄素衍生物抗癌活性，对大黄素进行化学修饰是必要的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供ー种具有抗白血病活性的大黄素ニ正辛基季铵盐及其制备方法。本专利技术所述的具有抗白血病活性的大黄素ニ正辛基季铵盐，为甲基ニ正辛基-[2- (4，5- ニ羟基-7-甲氧基-9，10-蒽醌基)甲基]铵盐，其结构式如下 OH o 泥 ..xeIC8H17式中#代表阴离子。所述的阴离子只要不与大黄素ニ正辛基季铵离子形成沉淀即可，因而目前通用的阴离子如=Cl'Br—、NO3-等均可用。而本专利技术的实施例优选Br'本专利技术合成甲基ニ正辛基-[2-(4，5_ ニ羟基-7-甲氧基-9，10-蒽醌基)甲基]溴化铵的合成路线如下所示所述的大黄素ニ正辛基季铵盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤(I)大黄素与硫酸ニ甲酯在K2CO3存在下反应，生成1，3，8_三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌；(2)1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌与N-溴代丁ニ酰亚胺反应，生成1，3，8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；(3) 1，3，8_三甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌与氢溴酸反应，生成1，8_ ニ轻基-3-甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌；(4)1，8_ ニ羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌与N，N-ニ辛基甲基胺反应，合成甲基ニ正辛基-[2-(4，5-ニ羟基-7-甲氧基-9，10-蒽醌基)甲基]铵盐。为了书写方便，采用化合物I、中间产物2、中间产物3、化合物4和化合物5分别代表大黄素、1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌、1，3，8-三甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌、I，8-ニ羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌、甲基ニ正辛基-[2-(4，5-ニ羟基-7-甲氧基-9，10-蒽醌基)甲基]溴化铵。本专利技术文中所述的“回流”，就是指在溶剂沸点下回流。本专利技术的有益效果如下本专利技术的大黄素衍生物甲基ニ正辛基-[2_(4，5-ニ羟基-7-甲氧基-9，10-蒽醌基)甲基]溴化铵制备エ艺简单、制备条件温和，得率高，达50%以上；且通过体外癌细胞抑制实验表明，本专利技术报道的大黄素衍生物甲基ニ正辛基-[2-(4，5-ニ羟基-7-甲氧基-9，10-蒽醌基)甲基]溴化铵可以有效杀死四种白血病细胞株 K562、NB4、U937、Jurkat。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术做进ー步说明，但是本专利技术不仅限于此。实施例I :中间产物2(1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌)的合成——(a)取I. 6g(5. 8mmol)大黄素溶解于120ml丙酮中，加入12g(87mmol)无水碳酸钾，在回流的状态下慢慢滴加8ml (87mmol)的(CH3O)2SO2,回流24h，冷却室温，浓缩溶液，加入IOOml水搅拌30min，抽滤，用少量冷的丙酮洗涤，得到黄色粉末粗产品，硅胶柱层析分离得到亮黄色固体I. 52g，所述硅胶柱层析的洗脱液为ニ氯甲烷，产率82. 6 %。产物结构经1HNMR、IR、熔点确定。中间产物2的表征数据如下m.p.226 228 °C ;IR(KBr) v眶ん^ :2941，2843，1662，1601，1322，1241，1022，759. 1HNMR (400MHz, CDCl3)，8 :7. 65 (s，1H, Ar-H), 7. 34 (d, 1H, J = 2. 4Hz, Ar-H), 7. 11 (s，1H, Ar-H), 6. 78 (d, 1H, J = 2. OHz，Ar-H), 4. 00(s，3H，OCH3)，3. 97(s，3H，OCH3)，3. 96(s，3H，OCH3)，2. 48(s，3H，CH3). 实施例2 :中间产物2(1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌)的合成——(b)取I. 6g(5. 9mmol)大黄素溶解于200ml丙酮中，加入10g(73mmol)无水碳酸钾，在回流的状态下慢慢滴加4ml (43mmol)的(CH3O)2SO2,回流24h，冷却室温，浓缩溶液，加入80ml水搅拌30min，抽滤，用少量冷的丙酮洗涤，得到黄色粉末粗产品，硅胶柱层析分离得到亮黄色固体(中间产物2) I. 34g，所述硅胶柱层析的洗脱液为ニ氯甲烷，产率72. 8%。实施例3 :中间产物2(1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌)的合成——(C)取I. 6g(5. 9mmol)大黄素溶解于180ml丙酮中，加入10g(73mmol)无水碳酸钾，,在回流的状态下慢慢滴加4ml (43mmol)的(CH3O)2SO2,回流20h，冷却室温，浓缩溶液，加入60ml水搅拌30min，抽滤，用少量冷的丙酮洗涤，得到黄色粉末粗产品，硅胶柱层析分离得到亮黄色固体(中间产物2) I. 30g，所述硅胶柱层析的洗脱液为ニ氯甲烷，产率70. 6%。由实施例1-3可知，大黄素加无水碳酸钾和(CH3O)2SO2的化学反应能得到产率为70%以上的中间产物2(1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌)。实施例4 :中间产物3 (I, 3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌)的合成-(a)取0. 8g实施例I制备的中间产物2(2. 56mmol)，I. 6gN_溴代丁ニ酰亚胺(NBS)(9. Ommol), 0. 20g过氧化苯甲酰(BPO)和60ml的CCl4加入三ロ烧瓶中，，加热回流25h，冷却室温，过滤得到黄色固体，分别用少量的CC14，H2O和丙酮洗涤，得到黄色固体，用硅胶柱层析分离得到黄色固体0. 83g，所述硅胶柱层析的洗脱液为ニ氯甲烷，产率83%。产物结构经1HNMR. IR、熔点确定。中间产物3的表征数据m.p.217.0 219.0 °C ;IR(KBr) v眶ん^ :3436，1662，1597，1314，1253，1021，943. 1HnmrgoomHz5CDCI3)，8 :7. 83 (d, 1H, J= I. 2Hz,Ar-H) ,7. 33 (d, 1H,J = 2. 4Hz，Ar_H)，7. 11 (d, 1H, J = I. 2Hz,Ar-H) ,6. 78 (d, 1H, J = 2. 4Hz，Ar_H)，4. 52 (s，2H，-CH2)，4. 02(s，3H，OCH3)，3. 97 (s, 3H, OCH3)，3. 96 (s, 3H, OCH3) 实施例5 :中间产物3(1，3，8-三甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌)的合成——(b)取0. 8g实施例2制备的中间产物2 (2. 56mmol)，I. 2g N-溴代丁ニ酰亚胺(NBS)(6. 74mm本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.ー种大黄素ニ正辛基季铵盐，其特征在干为甲基ニ正辛基-[2-(4，5-ニ羟基-7-甲氧基-9，10-蒽醌基)甲基]铵盐，其结构式如下2.根据权利要求I所述的大黄素ニ正辛基季铵盐，其特征在于所迷#表示Br'3.权利要求I或2所述的大黄素ニ正辛基季铵盐的制备方法，包括以下步骤 (1)大黄素与硫酸ニ甲酯在K2CO3存在下反应，生成1，3，8_三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌； (2)1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌与N-溴代丁ニ酰亚胺反应，生成1，3，8-三甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌； (3)1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌与氢溴酸反应，生成I，8-ニ羟基-3-甲氧基_6_溴甲基-9,10-蒽醌； (4)1,8- ニ羟基-3-甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌与N，N- ニ辛基甲基胺反应，合成甲基ニ正辛基-[2-(4，5-ニ羟基-7-甲氧基-9，10-蒽醌基)甲基]铵盐。4.根据权利要求3所述的大黄素ニ正辛基季铵盐的制备方法，其特征在于 (1)I, 3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌的合成取I. 6g大黄素溶解于100 200ml丙酮中，加入8 12g无水碳酸钾，加热至回流，在回流的状态下慢慢滴加4 8ml (CH3O)2SO2, 回流16 24h,冷却至室温,浓缩,加入40 IOOml水搅拌30min,抽滤,用丙酮洗漆，得到黄色粉末粗产品，硅胶柱层析分离得到1，3，8_三甲氧基-6-甲基-9，10_蒽醌； (2)1，3，8-三甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌的合成取O.8g 1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌，I. 2 I. 6g N-溴代丁ニ酰亚胺(NBS) ,0. 20 O. 3g过氧化苯...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡建达，王文峰，
申请(专利权)人：福建医科大学附属协和医院，福州大学，
类型：发明
国别省市：
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