本发明专利技术涉及一种以特殊物理形状为特征的医药配制品，进一步涉及一种高载药量姜黄素胶束前药及其制备方法。将戊二酸酐修饰的姜黄素与末端多羟基化的MPEG-PLA以酯键的形式进行键合，形成高接枝率的姜黄素胶束单体；透析的方法制备姜黄素的载药胶束。本发明专利技术所述方法得到的产物高载药量姜黄素前药胶束，突破了传统的载体包载药物的给药模式，使得药物即是载体的一部分，通过控制惰性载体材料的使用，胶束系统的载药量、粒径以及稳定性得到显著改善，并且增强了EPR效应。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种以特殊物理形状为特征的医药配制品，进一步涉及一种高载药量姜黄素胶束前药及其制备方法。
技术介绍
目前恶性肿瘤已成为危害人类健康的常见病，晚期癌症的死亡率正在逐年增加。 肿瘤的发生机制非常复杂，大多数肿瘤是多达500多种基因的异常造成的。因此，单靶点抗癌药的效果和应用受到极大的限制，而多靶点抗癌新药对于癌症的预防和治疗成为一个新的趋势。姜黄素(curcumin)是从姜科植物姜黄中提取的一种酚类化合物，被认为是中药姜黄的主要活性成分。具有显著的抗炎、抗氧化、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗肿瘤、抗HIV病毒等治疗活性。药理学方面，姜黄素非常安全，口服剂量达到8克/天，无任何副作用。近几年对姜黄素的研究发现，姜黄素可通过细胞、蛋白质、基因、信号传导通路等多种途径作用于肿瘤细胞，影响肿瘤发生、发展的各个阶段(始发、促进和演进)，并可通过抑制血管生成达到抗肿瘤侵袭和转移的目的。这种生物特性正适合于对抗肿瘤复杂的发生发展机制。 因此，姜黄素可作为一种有良好发展前景的抗癌药物，以其为原料研制出多环节，多靶点的抗癌新药将成为未来的发展方向。但是，姜黄素难溶于水(2. 99X 10_8M)，在体外容易被氧化；在体内生物利用度低， 在肠道吸收过程中发生转化，极少以原形吸收入血，目前也没有稳定性较好的药物剂型。口服的姜黄素大部分在胃肠道内被代谢而失活，被吸收到血循环中的量很少，因此给姜黄素的临床应用，尤其在肿瘤治疗中的应用带来了一定的难度。近年来出现的各种新剂型包括前药、胶束、脂质体以及高分子共聚物在提高姜黄素的水溶性、稳定性，延长药物体内循环时间方面有一定的作用。例如，利用牛酪蛋白和姜黄素形成胶束给药系统，通过荧光实验发现姜黄素体内浓度得到明显提高，同时利用聚乙二醇单甲醚和棕榈酸盐形成具有自组装能力的二嵌段共聚物用于姜黄素的包载，载药体系的粒径，稳定性都得到可观的改善。但是，各种各样的脂质体、胶束通过改变亲水疏水载体材料的组合以及比例，以及胶束的形成方式来提高载药量和稳定性具有很大的局限性。同时胶束、脂质体本身为热力学不稳定系统，在人体环境中出现突释是不可避免的。更重要的一点是，这些剂型的载药量都比较低(通常低于10% )，高分子共聚物为了提高姜黄素的水溶性，亲水性高分子链通常比较长，而疏水性药物所占比例非常小。因此，给药系统的载药量偏低、生物利用度不高。而且这些惰性高分子材料及其代谢产物的生物相容性，给药后的代谢都是这类给药系统的局限。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种以多羟基胺-三羟基氨基甲烷对两亲性嵌段共聚物聚乙二醇单甲醚-聚乳酸(MPEG-PLA)进行枝状化修饰，进而合成“耙子状”的高载药量姜黄素胶束单体的合成设计方法。本专利技术将前药与胶束的概念结合起来，对难溶性的姜黄素进行修饰，化学键合使药物本身成为胶束疏水性的一部分，以达到减少疏水性惰性载体的使用，从而提高姜黄素的载药量。利用这种前药胶束物理包载姜黄素可进一步提高载药量，同时利用这种姜黄素的前药胶束可以包载其他疏水性抗癌药物，实现目前肿瘤治疗中倍受关注的协同治疗作用。—种高载药量的姜黄素前药胶束的制备方法，包括如下步骤第一步，以分子量确定的聚乙二醇单甲醚(MPEG)作为引发剂，辛酸亚锡作为催化剂，丙交酯开环溶融聚合形成二嵌段聚合物聚乙二醇单甲醚-聚乳酸(MPEG-PLA)；第二步，以丁二酸酐对分子量确定的聚合物MPEG-PLA进行修饰，使其末端羧基化MPEG-PLA-C00H ；第三步，以多羟基胺-三羟基氨基甲烷(Tris)对MPEG-PLA-C00H进行修饰，使其末端多羟基化(三个羟基)；第四步，利用戊二酸酐对姜黄素的对称结构进行修饰，使一个酚羟基变成羧基结构；第五步，将戊二酸酐修饰的姜黄素与末端多羟基化的MPEG-PLA以酯键的形式进行键合，形成高接枝率的姜黄素胶束单体；第六步，透析的方法制备姜黄素的载药胶束。可以引发任何分子量的MPEG进行熔融聚合制备两亲性的MPEG-PLA，本专利实验利用MPEG2000弓丨发聚合，得到分子量3000的MPEG-PLA，在此基础上键合上姜黄素，同时，可以直接对PEG或MPEG进行修饰，直接连接疏水性的姜黄素，同样可以制备前药胶束。本专利技术的基本原理如下本专利技术通过突破传统的载体包载药物模式利用姜黄素的疏水性，使其成为两亲性胶束单体的疏水性一部分，制备一种前药胶束。针对姜黄素水溶性差，体内外不稳定以及现有的给药系统在载药量以及安全性上的缺陷，根据二嵌段共聚物自组装原理以及磷脂的结构我们提出利用疏水性药物姜黄素作为二嵌段共聚物中的疏水段，以此来减少疏水性材料的使用从而提高系统的载药量。为了显著提高载药量，我们期望亲水链一段能够键合两分子甚至更多的姜黄素。利用共价键将疏水性药物与亲水性高分子键合在一起，避免了物理包载的突释现象，增加了其稳定性，同时具备缓释的效果。以姜黄素为疏水链的两亲性共聚物在水性溶剂中可以自组装成胶束，利用这种胶束再包载一部分姜黄素，因此这种给药系统的载药量将得到进一步的提高。姜黄素为小分子疏水性药物，形成的两亲性共聚物自组装成胶束的粒径比较小，因此该给药系统通过实体瘤的EPR(enhanced permeability and retention)效应具有很好的被动靶向聚集作用，可以用动态光散射仪(DLS)观测粒径及其分布，通过荧光标记实验来观察其靶向聚集作用。在本专利技术中，“高载药量”是我们的重要突破点。通过提高姜黄素的接枝率首先保证前药胶束单体的载药量。对MPEG-PLA，MPEG, PEG的末端进行枝状化，使其末端多官能团化，以便于多分子姜黄素的接枝。本专利技术首先利用丁二酸酐对各高分子材料(MPEG-PLA， MPEG, PEG)进行羧基化修饰，再利用多羟基氨-三羟基氨基甲烷(Tris)的官能团差异性， 将氨基以酰胺键的形式键接到各高分子材料的羧基末端。大量研究表明生物相容性良好的材料作为药物载体或者前药研究方面有着非常重要的作用。聚乙二醇(PEG)作为药物释放的载体，可以有效地提高细胞对药物的亲合能力，减少药物复合体在循环过程中被网状内皮系统(RES)吞噬，增加药物循环寿命和生物活性。聚乳酸(PLA)片段的降解产物一乳酸是人体代谢的正常产物，三羟甲基氨基甲烷(Tris)广泛地应用于生物化学和分子生物学实验中的缓冲液的制备，生物相容性良好。这些材料为本专利技术给药系统的安全性提供了保证。并且PEG，PLA以及其嵌段共聚物分子量可选择范围比较大。本专利技术中所涉及的高分子聚合物MPEG-PLA采用100_150°C下熔融聚合的方法，可以选用不同分子量的MPEG，调整MPEG与丙交酯的投料比来获得不同分子量的嵌段共聚物。 嵌段共聚物链的长短制约着胶束单体载药量，链过长载药量偏低；同时聚合物链过长将导致形成的胶束粒径过大。嵌段共聚物的亲水段与疏水段的比例对胶束单体的两亲性，胶束的载药量以及稳定性有着重要的影响，两亲性嵌段共聚物形成胶束对疏水性药物进行物理包载时，药物与疏水段的分子间作用力是药物载入胶束疏水内核的主要方式，疏水段过短将导致载药量过低。但是，疏水段过长，嵌段共聚物的亲油性增加，打破亲水亲油平衡时，胶束较难形成，而且稳定性较差。本专利技术涉及到姜黄素结构的修饰，姜黄素的对称酚类结构使其在反本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：王征，杨汝磊，高续丽，朱俊东，宋立超，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。