多奈哌齐经皮贴片制造技术

本发明专利技术揭示一种多奈哌齐经皮贴片，其包括支持层和压敏黏合剂基质层，其中压敏黏合剂基质层包括多奈哌齐游离碱和选自由2-乙基己基丙烯酸酯与乙酸乙烯酯的共聚物和2-乙基己基丙烯酸酯、乙酸乙烯酯与含羟基单体的共聚物所组成的群的丙烯酸系压敏黏合剂，且其中以共聚物的总重量计，2-乙基己基丙烯酸酯的含量为约65至75重量％，乙酸乙烯酯的含量为约25至35重量％，和含羟基单体的含量为约0至10重量％。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术有关一种经皮贴片，尤其是一种多奈哌齐经皮贴片，其具有极佳经皮吸收作用和药物持续性。
技术介绍
痴呆症,尤其是阿滋海默氏症(Alzheimer, s disease),是一种老年人发生率高且需耗费较多的医疗照顾和社会成本的疾病。由于医药科技的进步造成老年人口与日遽增，因此发展治疗阿滋海默氏症的药物逐渐受到重视。多奈哌齐(donepezil)，(±)-2, 3_ 二氢-5,6_ 二甲氧基 _2_甲基]-IH-茚-I-酮是一种哌啶化合物，其具有乙酰胆碱酯酶抑制作用，可用来治疗阿滋海默氏症。目前阿滋海默氏症的治疗方法多为口服剂型。然而，由于阿滋海默氏症患者中较多高龄者，多数难以经口咽下口服制剂，且对于正在发病的阿滋海默氏症患者，亦存在难以服用口服制剂的情形。此外，阿滋海默氏症患者大多呈现记忆减退和失智等症状，往往忘记或拒绝接受口服药物治疗。因此，已发展出一种多奈哌齐经皮贴片，其可解决上述问题。一般而言，经皮贴片是由黏合剂基质层、支持层和离型衬垫所组成，其中黏合剂基质层包括药物、黏合剂和其它添加剂。然而，由于皮肤的角质层具有非常高的脂溶性，因此药物渗透率通常很低；且正常皮肤的角质层具有阻隔作用以避免外来物质的侵犯，因此，当使用传统的经皮贴片时，其中所含的药物通常无法有效的经皮吸收。为了增加在经皮贴片中的药物的经皮吸收作用，已进行许多研究。US 2008/0138388 Al揭示一种经皮吸收贴片，其包括高浓度的盐酸多奈哌齐、黏合剂基质和具有羧基的(甲基)丙烯酸酯共聚物。然而，长期使用高浓度的盐酸多奈哌齐可能会使患者产生较多的副作用，如恶心、呕吐、腹泻、胃酸增加、头痛、失眠、眩晕、疲倦、晕厥、热潮红、血压改变和肌肉抽痛等。US 2010/0080842 Al揭示一种经皮延伸传递的多奈哌齐活性剂组合物，其包括多奈哌齐活性剂、经皮吸收促进剂和包括羧酸官能基的压敏黏合剂。所述组合物是调配为可提供至少I. 5μ g/cm2/hr的多奈哌齐活性剂的皮肤渗透率。然而，US 2010/0080842 Al的实例所例示的多奈哌齐活性剂的皮肤渗透率最高仅为3. 4μ g/Cm2/hr。因此，目前仍在寻找一种适用于治疗阿滋海默氏症的经皮贴片，其具有足够的经皮吸收作用和药物持续性。
技术实现思路
因此，在第一方面，本专利技术提供一种具有极佳经皮吸收作用以达到令人满意的生物可利用性的多奈哌齐经皮贴片，以解决上述问题。在第二方面，本专利技术提供一种具有良好药物持续性的多奈哌齐经皮贴片，其可有效地持续施用于患者的局部皮肤上至少3天。附图说明图I显示本专利技术实施例与比较例的多奈哌齐经皮贴片的皮肤渗透量与时间的关系图。图2显示本专利技术使用不同渗透促进剂的多奈哌齐经皮贴片的皮肤渗透量与时间的关系图。图3显示本专利技术实施例BI的多奈哌齐经皮贴片的皮肤渗透量与时间的关系图。图4显示本专利技术多奈哌齐经皮贴片的人体预试验结果和多奈哌齐的人体口服试验结果。图5显示本专利技术多奈哌齐经皮贴片和多奈哌齐的人体口服当多重剂量血浆浓度达稳定状态时的模拟试验结果。具体实施例方式于本文中，除非特别限定，单数形「一」及「所述」亦包括其附复数形。本文中任何及所有实施例及例示性用语(如「例如」)目的仅为了更加突显本专利技术，并非针对本专利技术的范围构成限制，本案说明书中的用语不应被视为暗示任何未请求的组件可构成实施本专利技术时的必要组件。以下，利用本专利技术的较佳实施态样来说明本专利技术。本专利技术的多奈哌齐经皮贴片包括(a)支持层，和(b)压敏黏合剂基质层，其包括⑴多奈哌齐游离碱，和(ii)丙烯酸系压敏黏合剂，其是选自由2-乙基己基丙烯酸酯与乙酸乙烯酯的共聚物和2-乙基己基丙烯酸酯、乙酸乙烯酯与含羟基单体的共聚物所组成的群，其中以共聚物的总重量计，2-乙基己基丙烯酸酯的含量为约65至75重量％，乙酸乙烯酯的含量为约 25至35重量％，和含羟基单体的含量为约O至10重量％。在本专利技术中，支持层并无特别限定，且为本专利技术所属
中具有通常知识者所习知者。在本专利技术的一实施态样中，所述支持层是由聚酯、尼龙、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、离子聚合物树脂或其它合成成分制得。本专利技术经皮贴片中所包括的多奈哌齐游离碱(donepezil free base)是本专利技术所属
中具有通常知识者所习知者，且可由任何习知方法制得。在本专利技术的经皮贴片中，多奈哌齐游离碱较佳为非结晶形式。亦即，在压敏黏合剂基质层中不含固体或未溶解的多奈哌齐游离碱。在本专利技术中，多奈哌齐游离碱的含量以压敏黏合剂基质层的总重量计，较佳为约I 至15重量％，更佳为约3至12、5至12、8至12、3至5、3至8、5至8、6至11、7至12重量％ 或9至12，和最佳为约10重量％。在本专利技术的经皮贴片中，压敏黏合剂层中所含的丙烯酸系压敏黏合剂是选自由 2-乙基己基丙烯酸酯与乙酸乙烯酯的共聚物和2-乙基己基丙烯酸酯、乙酸乙烯酯与含羟基单体的共聚物所组成的群，其中以共聚物的总重量计，2-乙基己基丙烯酸酯单体的含量为约65至75重量％，较佳为约67至72重量％，乙酸乙烯酯单体的含量为约25至35重量％，较佳为约28至30重量％，和含羟基单体的含量为约O至10重量％，较佳为约5至8重量％。在本专利技术的较佳实施态样中，压敏黏合剂是选自由Gelva GMS 737(其包括约72 重量％的2-乙基己基丙烯酸酯和约28重量％的乙酸乙烯酯，购自Cytec Industries, Inc.) >GelvaeGMS 788 (其包括约70重量％的2-乙基己基丙烯酸酯和约30重量％的乙酸乙烯酯，购自Cytec Industries, Inc.)和Duro-tak 2516 (其包括约67重量％的2-乙基己基丙烯酸酯、约28重量％的乙酸乙烯酯和约5重量％的含羟基单体，购自Henkel Corporation)所组成的群。在本专利技术的一实施态样中，所使用的含羟基单体并无特别限制，例如但不限于羟甲基丙烯酸酯、羟甲基丙烯酸甲酯、羟乙基丙烯酸酯、羟乙基丙烯酸甲酯、羟丙基丙烯酸酯、 羟丙基丙烯酸甲酯、羟丁基丙烯酸酯、羟丁基丙烯酸甲酯、羟戊基丙烯酸酯、羟戊基丙烯酸甲酯、羟己基丙烯酸酯和羟己基丙烯酸甲酯。在本专利技术中，丙烯酸系压敏黏合剂的含量以压敏黏合剂基质层的总重量计，为约 50至99重量％，较佳为约50至95重量％、约50至90重量％、约50至85重量％、约50至 80重量％、约60至95重量％、约60至90重量％、约60至85重量％、约60至80重量％、 约70至95重量％、约70至90重量％、约70至88重量％、80至95重量％或80至90重量％，更佳为85至92. 5重量％。本专利技术的多奈哌齐经皮贴片可于压敏黏合剂基质层中另包括适合的皮肤渗透促进剂。适合的渗透促进剂，例如但不限于月桂醇乳酸酯、肉宣蘧酸异丙酯、油醇和N-甲基吡咯烷酮。根据本专利技术，渗透促进剂的含量以压敏黏合剂基质层的总重量计，为约I至10重量％，较佳为约3至8重量％或3至6重量％,更佳为约5重量％。只要不降低阿滋海默氏症的治疗作用，本专利技术的多奈哌齐经皮贴片若需要，可另包括适合的塑化剂、稳定剂或其它添加剂。在本专利技术中，压敏黏合剂基质层的厚度并无特别限定，较佳为约40至200微米，更佳为约80至120微米，和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨国华，杨至圣，林煊曜，
申请(专利权)人：信东生技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：